Nature子刊：癌症扩散和控制的关键角色—瓜氨酸化

　　转移是癌症进展的最后阶段，在全球范围内导致高患者死亡率。不幸的是，确定癌症转移扩散的精确生化机制在很大程度上仍然难以捉摸。来自日本的一组研究人员最近在小鼠模型中发现了一种蛋白质复合物，它可以招募肿瘤细胞并引发肺肿瘤转移。此外，该团队开发的一种新的基于肽的抑制剂被发现可以防止人源化小鼠模型的转移。

　　

癌症转移是指癌细胞从原发肿瘤部位扩散到身体其他部位的过程。尽管癌症研究取得了进步，但导致癌症选择性扩散到特定身体部位的因素在很大程度上仍然未知。日本信州大学医学院的研究人员在2023年8月24日发表在《自然通讯》第1期第14卷上的一项最新研究发现了一种潜在的机制。

“我们通过证明纤维蛋白原的翻译后瓜氨酸化在易感部位创造了转移利基，表明了检测转移预测部位的可能性。肺内皮细胞介导纤维蛋白原的瓜氨酸化，改变其构象、表面电荷和与血清淀粉样蛋白A或SAAs的结合特性，使其成为宿主组织来源的转移性病原体，”领导这项研究的信州大学医学院生物医学科学研究所的Sachie Hiratsuka教授解释说。

瓜氨酸化是蛋白质中的氨基酸精氨酸转变为氨基酸瓜氨酸的过程。在这项研究中，研究人员将重点放在了纤维蛋白原中发生的这种特异性修饰上，纤维蛋白原含有一个或多个碳水化合物链，在血液凝固过程中起着关键作用。Hiratsuka教授及其同事先前的研究基于小鼠模型和患者样本的数据，在肺部血管中离散分散的纤维蛋白原沉积与更高的癌症转移几率之间建立了直接联系。

为了进一步描述肺癌转移的机制，研究小组决定仔细检查纤维蛋白原在体内合成后所经历的生化修饰，即翻译后。首先，他们从患有或不患有癌症的患者身上获得解剖后的肺组织样本。用染料染色后，我们发现癌症患者的肺组织中纤维蛋白原阳性区域明显多于死亡时无癌症患者的肺组织。随后的分析显示，血清淀粉样蛋白A (SAA)基因——小鼠中一种已知的前转移基因——在癌症患者中的表达比在无癌症患者中高5倍。

有了这些知识，研究小组随后产生了人源化的SAA小鼠——一种通过基因编程产生兼容的人类SAA蛋白的啮齿动物。正如预期的那样，人源化SAA簇小鼠的肺肿瘤转移比缺乏SAA簇基因的小鼠更严重。

接下来，研究小组研究了SAA3蛋白与含有肿瘤的小鼠肺部纤维蛋白原之间的相互作用。在实验过程中发现，SAAs介导纤维蛋白原瓜氨酸化，将标准氨基酸精氨酸转变为非标准氨基酸瓜氨酸。进一步实验表明，saas介导的纤维蛋白原瓜氨酸化引起小鼠肺肿瘤转移。

最后，在小鼠模型中，一种含有瓜氨酸化纤维蛋白原和SAAs的蛋白复合物(“SAAs- citfbg”)明显募集癌细胞并促进肺肿瘤转移。基于这些结果，该团队能够成功地设计出一种新的CitFbg肽来抵抗小鼠模型中的转移。

“CitFbg肽作为一种竞争性抑制剂，阻止转移细胞归巢到SAAs-CitFbg位点。我们针对CitFbg的特异性抗体清楚地显示了患者肺部的潜在转移部位，”Sachie Hiratsuka补充道。

总之，该研究表明，CitFbg沉积与癌症患者转移风险增加有关，而瓜氨酸化肽可以在小鼠模型中有效地对抗这种情况。癌症转移部位的预测为早期干预提供了机会，从而减轻转移进展和与癌症相关的危及生命的风险。尽管临床试验是必要的，但该研究为未来新型抗转移药物的开发铺平了道路。

这些发现为癌症研究增加了实质性的价值，并可能对癌症的预防和治疗具有重要意义。