如何阻止“细胞爆炸死亡”减缓炎症和癌症的扩散

　　研究表明，癌症传播的多种方式之一是细胞死亡的爆炸性形式，即坏死。

　　

最新研究表明，癌症扩散的一个途径是细胞死亡的剧烈形式，即坏死。这种自我毁灭机制尽管能清除体内的癌细胞和其他病变细胞，但其瞬间释放炎症物质到周围组织和血液中的方式，却可能助长癌症的转移。

现在，布法罗大学的科学家们发现了这种细胞爆炸背后的机制，并找到了将其最小化的关键。他们之前的研究发现，坏死过程中细胞破裂的元凶是有毒脂肪酸的堆积。在最新一期《Chemical Biology》杂志上，他们揭示了脂肪酸和其他脂质生产者——固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)在其中的作用。

布法罗大学文理学院化学系副主任G. Ekin Atilla-Gokcumen说：“我们知道脂质会堆积，也知道它们是有毒的。我们现在了解到的是，SREBP激活会导致这些毒性脂质的聚集。”如果我们能找到针对SREBP的方法，就可以减少膜渗透和坏死。

这一发现为未来与脂质相关的癌症治疗提供了基础，因为减少坏死过程中脂肪酸的堆积可以减少癌症传播的促炎分子的释放。

该研究的第一作者Daniel Lu表示：“我们希望对坏死期间脂质积累的基本了解，最终可以激发针对细胞死亡中脂质相关毒性的治疗策略的发展。”

弄清楚脂肪酸是如何形成的

Atilla-Gokcumen的实验室主要致力于研究脂质——包括脂肪在内的一系列化合物——以及它们如何影响细胞功能。大约八年前，她和她的团队观察到，人类和动物细胞在经历坏死时会产生更多的脂质。更具体地说，是一类不寻常的脂质，被称为长链脂肪酸。

“我们认为这背后一定有原因，”Atilla-Gokcumen说。

在揭示了长链脂肪酸和膜渗透性之间的联系后，他们开始探寻这种酸是如何积聚的。通过转录组学技术，他们发现SREBP靶基因在坏死过程中上调，这表明它们是主要原因。

为了验证这一发现，科学家们用SREBP小分子激活剂处理结肠癌细胞，然后诱导其坏死，结果导致脂肪酸增加了三倍。因此，细胞膜的受损程度甚至超过了正常的坏死，这表现在炎症标志物的释放上，更多的细胞因此死亡。

他们还给癌细胞注入了白桦素（betulin），这使得SREBP活性降低，并再次诱导坏死。碘化丙啶是一种荧光分子，可以帮助区分完整的膜和可渗透的膜。此外，85％的白桦素处理过的细胞存活下来，而对照组只有50％的细胞发生坏死。

科学家们还尝试了其他方法来关闭坏死期间的SREBP，并再次得出了相同的结果：更少的脂肪酸，更小的膜破裂和更好的细胞存活率。

“这一发现至关重要，”Lu说。“这表明在坏死过程中调节脂质产生的上游机制首次被发现。”

在癌症发展中起着矛盾的作用

在潜在的癌症治疗中，坏死性下垂被认为是一把双刃剑。

一些科学家认为，它是杀死癌细胞的万无一失的方法，癌细胞能够抵抗更常见、更不易挥发的细胞死亡——细胞凋亡。甚至有证据表明，炎症分子的坏死释放可以对抗癌症，因为炎症会吸引免疫细胞到现场。

然而，炎症也会促进癌症的发展。细胞内物质的释放，如促炎细胞因子和趋化因子，可以帮助肿瘤的产生和肿瘤的扩散。

“炎症会引发一系列事件，最终使我们病情加重，”Atilla-Gokcumen说。

她的实验室后来又写了一篇论文，在bioRxiv上以预印本的形式提供，内容是长链脂肪酸如何引起膜渗透。他们发现证据表明，脂肪酸在细胞膜上充当热点，为细胞膜爆炸做好准备。

Atilla-Gokcumen说，这可能就像从布中挤出水一样。她说:“如果你愿意的话，这不是一个完全分解和泄漏细胞内脏的大泄漏，而是有多个小爆炸点。”