在小鼠和猪模型中，修饰的mRNA有助于心脏病发作的恢复

　　严重的心脏病发作常常发展为终末期心力衰竭，因为心肌细胞的缺乏削弱了心脏左心室的供血能力。问题是，哺乳动物的心肌细胞，即心肌细胞，在出生后不久就失去了增殖能力。现在，研究人员已经制造出一种改良的信使RNA，它:1)对心肌细胞特别特异，但对其他类型的细胞没有特异性;2)短暂地诱导新心肌细胞的产生，但只能持续不到四周。在小鼠和猪模型中，这种治疗显著改善了急性心脏病发作的恢复。

　　

严重的心脏病发作常常发展为终末期心力衰竭，因为心肌细胞的缺乏削弱了心脏左心室的供血能力。受损的心脏无法自我修复，恶化并扩大为充血性心力衰竭。

问题是，哺乳动物的心肌细胞，即心肌细胞，在出生后不久就失去了增殖能力。长期以来，研究人员一直试图诱导这些细胞在心脏病发作后重新开始分裂。然而，心肌细胞的持续增殖有致命的心律失常的危险。

现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员已经找到了一种穿针引线的方法。他们首次展示了一种改良的信使RNA: 1)对心肌细胞特别特异，但对其他类型的细胞没有特异性;2)短暂地诱导新心肌细胞的产生，但只能持续不到四周。在小鼠和猪模型中，这种治疗显著改善了急性心脏病发作的恢复——通过显著减少被称为梗死的死亡心脏组织面积来测量，并改善左心室收缩功能——所有这些都没有增加心律失常的风险。

这项研究由Jianyi “Jay” Zhang博士和Lior Zangi博士领导，发表在《循环研究》杂志上。Zhang是UAB生物医学工程系的系主任，Zangi是纽约西奈山伊坎医学院的医学副教授。

梗死疤痕处短暂的、心肌细胞特异性的新心肌细胞生成是由心肌细胞特异性修饰的mRNA翻译系统驱动的——UAB研究人员称之为“心肌细胞SMRTs”。该系统由Zhang及其同事开发，可用于上调心肌细胞中感兴趣的基因的表达。修改mRNA使细胞能够读取mRNA以制造蛋白质;这种修改是使新冠病毒RNA疫苗成为可能的突破。

SMRTs有两种不同的mrna——一种是蛋白质CCND2，它将激活细胞周期并允许新细胞的产生。为了使SMRT对心肌细胞具有特异性，SMRT还具有来自古生菌微生物的L7Ae mRNA。在细胞中，L7Ae mRNA产生L7Ae蛋白，而L7Ae蛋白与一个扭曲结构紧密结合，该结构被设计成CCND2 mRNA的前导序列。这种结合阻止了CCND2 mRNA进入核糖体，因此不会产生CCND2蛋白。

心肌细胞中特异性CCND2翻译的诀窍是L7Ae mRNA已被设计为具有心肌细胞特异性microrna miR-1和miR-208的识别元件。这些microrna在心肌细胞中识别和切割L7Ae mRNA，但不能在其他细胞类型中切割。一旦L7Ae蛋白的束缚被移除，CCND2 mRNA就可以自由地制造CCND2蛋白来激活心肌细胞的细胞周期。

Circulation Research的研究结果对于心脏病发作的潜在治疗是一个令人鼓舞的进步，特别是在与临床更相关的大型动物模型所做的工作中。smrt的引入通过促进新心肌细胞的生成和改善原有心肌细胞的存活，减轻了心脏病发作后的壁压力负担。这导致左心室梗死面积减小，左心室扩张和壁应力改善，左心室肥厚减轻。

然而，临床转化的障碍仍然存在。该研究在实验性心脏病发作后立即使用心内直视心肌细胞注射smrt。Zhang和Zangi说，这种方法不容易应用于临床实践，其他方法也有局限性。

“目前，直接在血管内或冠状动脉内注射心肌细胞SMRTs不太可能最大限度地有效，因为mRNA在循环中被RNase迅速降解，”Zhang说。“尽管脂质纳米颗粒封装的修饰RNA是fda批准的，并且足够稳定，可以确保修饰的RNA被细胞吸收，但大多数脂质纳米颗粒被全身注射到肝脏。为了充分发挥改良rna基因治疗对患者的潜力，需要开发和测试不同的递送方法，如心脏靶向脂质纳米颗粒和不同的时间点(心脏梗死诱导后几周或几个月)。”