新型药物输送系统可中和酸性肿瘤微环境同时释放化疗药物 有望改善癌症治疗

　　药物输送方式显著影响药效。布朗大学的生物医学工程师开发了一种新的基于水凝胶的输送系统，该系统可以平衡肿瘤中的酸性环境，并大大增强化疗药物阿霉素的抗癌活性。

　　

癌细胞的不规则代谢途径导致酸性副产物的产生，在细胞外肿瘤微环境中累积，导致肿瘤的pH值较低，并促使癌细胞提高转移表型的表达和化疗耐药性。肿瘤环境变得更酸和pH值急剧下降，这些肿瘤微环境因素会对患者的预后和化疗疗效产生负面影响。癌症治疗的一个重要局限性是不能局部递送化疗药物，从而导致全身给药时对健康细胞的严重损伤。

例如，在酸性环境中，阿霉素——目前领先的化疗药物之一——会经历所谓的离子捕获。从本质上讲，药物被细胞外的酸性环境所困，无法穿透细胞内部，这就阻止了它杀死癌细胞。并且，阿霉素是有毒的，当通过静脉注射给药时，它不能区分癌细胞和健康细胞，会导致显著的副作用。

为了克服这些挑战，来自布朗大学的一个生物医学工程师团队开发了一种新的基于水凝胶的输送系统，该系统可以平衡肿瘤中的酸性环境，并在实验室实验中大大提高其封装的化疗药物的抗癌活性。文章发表在ACS Applied Materials and Interfaces.

这种新开发的递送系统是一种可注射的壳聚糖-聚乙二醇水凝胶，可作为药物阿霉素的缓冲剂，通过双重负载阿霉素和碳酸氢钠，为化疗药物提供克服细胞外酸性的碱性缓冲，以提高化疗疗效，同时有助于减少药物到达目标部位之前发生的不必要的副作用。研究人员说，这种旨在平衡pH值的水凝胶，有可能通过中和肿瘤中的酸水平，大大改善化疗治疗，降低侵袭性癌症在体内扩散的风险。

研究人员在体外研究了从水凝胶释放化疗药物的情况。在低ph环境下，阿霉素从水凝胶中释放增加，依赖于包裹的碳酸氢钠浓度。研究不同pH对阿霉素处理MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞的疗效和活力的影响表明，与酸性pH相比，在中性pH下癌细胞的活力显著降低。IC50结果显示与低pH下细胞内对阿霉素的摄取减少相关。

流变学研究验证了双负载水凝胶是可注射的。延长储存时间后，水凝胶的力学性能和释放性能依然能得以保持。在ph调节水凝胶的存在下评估了阿霉素的化疗活性，结果表明，这种无毒、生物可降解的水凝胶缓冲递送系统可以同时实现局部酸中毒中和，和化疗药物释放两个重要目标，具有应用前景。

“这项研究的核心是减轻我们在癌症治疗中面临的一些关键问题，”该研究的主要作者、布朗大学工程助理教授Srivastava实验室的博士生Zahra Ahmed说。“我们正在努力开发一种局部递送阿霉素的方法，同时也能减轻酸中毒。”“为了做到这一点，我们创造了一种可注射的水凝胶，我们将化疗药物阿霉素与对抗局部酸性pH值的物质结合在一起。在这种情况下，我们使用了碳酸氢钠，这是一种通常用于治疗酸性消化不良的化合物。”在体外对乳腺癌细胞进行的初步实验室测试表明，这种方法是有效的。水凝胶起到缓冲作用，利用碳酸氢钠增加pH值，从而使阿霉素杀死癌细胞的化疗能力增加一倍或两到三倍。

Srivastava在布朗大学工程学院的实验室进行固体力学、软材料和机械生物学的研究，是这个项目的负责人。他表示:“我们成功地使用水凝胶调节pH值，证明水凝胶可以减少某些癌症的转移，然后我们开始研究如何将碳酸氢钠输送系统精确地输送到肿瘤位置。”我们之前研制了一种可注射的水凝胶，它可以局部递送，并具有调节肿瘤环境pH值的能力。然后我们想知道是否也可以用该系统同时提供化疗。我们可以使用相同的运载工具局部递送阿霉素吗?我们现在已经完成了所有这些工作，取得了巨大的效果，并在两种体外癌细胞系上显示了非常有希望的结果。”

生物相容性水凝胶用途越来越广泛，不单可用于制造隐形眼镜、卫生用品，也可以用于药物释放和医用敷料。这种水凝胶系统可以在4摄氏度下长期储存，方便实际医疗使用。在接下来的研究中，该团队希望将这种能结合pH调节和化疗药物输送的水凝胶系统应用于临床前环境，并从试管实验到动物实验，最终进展到人类患者。