《Nature》新发现的骨干细胞导致过早的颅骨融合

【字体: 时间:2023年09月26日 来源:Nature

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  根据威尔大学的研究人员领导的一项临床前研究,颅缝闭合,即婴儿颅骨顶部的过早融合,是由一种以前未知的骨形成干细胞异常过量引起的。

  

根据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项临床前研究,颅缝闭合症,即婴儿颅骨顶部过早融合,是由一种以前未知的骨形成干细胞异常过量引起的。

颅缝闭锁是由几种可能的基因突变之一引起的,大约每2500个婴儿中就有一个发生。通过收缩大脑生长,如果不通过手术纠正,它会导致大脑发育异常。在复杂的情况下,需要多次手术。

在这项发表在《Nature》杂志上的研究中,研究人员详细研究了人类颅缝闭锁中最常见的突变之一在小鼠颅骨中发生的情况。他们发现,这种突变通过诱导一种以前从未被描述过的造骨干细胞——DDR2+干细胞的异常增殖,来驱动过早的颅骨融合。

“我们现在可以开始考虑治疗颅缝闭锁,不仅是通过手术,还可以通过阻断这种异常的干细胞活动,”研究的资深作者 Matt Greenblatt博士说,他是威尔康奈尔医学院的病理学和实验室医学副教授,也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的病理学家。

这项研究的另一位资深合著者是Greenblatt实验室的助理研究员Shawon Debnath博士。

在2018年发表在《Nature》杂志上的一项研究中,Debnath和Greenblatt以及他们的同事描述了一种被他们称为CTSK+干细胞的骨形成干细胞的发现。因为这种类型的细胞存在于小鼠的头骨顶部,或“颅骨”,他们怀疑它在导致颅缝闭锁中起作用。

在这项新的研究中,他们通过改造小鼠来研究这种可能性,在小鼠中,CTSK+干细胞缺乏一种基因,这种基因的功能丧失会导致颅缝闭锁。他们预计基因缺失会以某种方式诱导这些颅骨干细胞进入骨生成的超速状态。这种新骨头将融合颅骨中被称为缝合线的柔韧纤维材料,这种材料通常允许婴儿颅骨扩张。

Debnath博士说:“我们惊讶地发现,CTSK+干细胞的突变并没有像我们预期的那样导致这些干细胞被激活来融合颅骨中的骨板,相反,CTSK+干细胞的突变导致了缝合线处这些干细胞的耗竭——耗竭越大,缝合线的融合就越完整。”

这一意想不到的发现使研究小组推测,另一种类型的骨形成干细胞驱动了异常的缝合融合。经过进一步的实验和对融合缝合线中存在的细胞的详细分析,他们确定了罪魁祸首:DDR2+干细胞,其子细胞使用与CTSK+细胞不同的过程来制造骨骼。

研究小组发现,CTSK+干细胞通常会抑制DDR2+干细胞的产生。但是颅缝闭锁基因突变导致CTSK+干细胞死亡,使DDR2+细胞异常增殖。

为了研究这些干细胞在人体组织中的作用,研究小组与颅缝闭合外科医生Caitlin Hoffman博士、神经遗传学家Elizabeth Ross博士和神经病理学家David Pisapia博士合作。

研究人员在颅缝闭合手术的颅骨样本中发现了人类版本的DDR2+干细胞和CTSK+干细胞,强调了他们在小鼠身上的发现可能的临床相关性。

研究结果表明,在颅缝闭合相关基因突变的婴儿颅骨中,不适当的DDR2+干细胞增殖可以通过模拟CTSK+干细胞通常用于阻止DDR2+干细胞扩增的方法来抑制这种干细胞群来治疗。研究人员发现,CTSK+干细胞通过分泌一种名为IGF-1的生长因子蛋白以及其他可能的调节蛋白来实现这种抑制。

该研究的第一作者,Greenblatt实验室的博士后研究员Seoyeon Bok博士说:“我们观察到,通过在颅骨上注射IGF-1,我们可以部分阻止颅骨融合。”

Greenblatt博士说:“我可以想象DDR2+干细胞抑制药物治疗与手术治疗一起使用,基本上是为了限制所需手术的次数或提高结果。”

除了以治疗为导向的研究,他和他的同事们现在正在寻找颅骨中其他的成骨干细胞群。

Greenblatt博士说:“这项工作揭示了头骨的复杂性,比我们想象的要复杂得多,我们怀疑这种复杂性并不止于这两种干细胞类型。”

威尔康奈尔医学院提供

                       

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