两篇Nature Medicine文章：新的战略可将疟疾治疗失败率降低81%

　　为了减缓青蒿素耐药性并减少治疗失败，宾夕法尼亚州立大学领导的一个国际研究小组调查了卢旺达的各种药物政策干预措施，卢旺达于2020年首次报道了青蒿素耐药性。在其他策略中，研究小组发现，新一代干预措施，如三联ACT (TACTs)——将青蒿素衍生物与两种伙伴药物联合使用，或使用一种ACT制剂的顺序疗程，然后使用另一种ACT制剂——导致治疗失败计数至少降低81%。

　　

宾州大学公园基于青蒿素的联合疗法(ACTs)是全球公认的疟疾一线治疗方法。疟疾是一种由恶性疟原虫引起的蚊媒疾病，每年导致约60万人死亡，其中大多数是儿童。然而，近年来在非洲出现了恶性疟原虫对以青蒿素为基础的联合疗法的耐药性，威胁到它们的有效性。

为了减缓这种耐药性并减少治疗失败，宾夕法尼亚州立大学领导的一个国际研究小组调查了卢旺达的各种药物政策干预措施，卢旺达于2020年首次报道了青蒿素耐药性。在其他策略中，研究小组发现，新一代干预措施，如三联ACT (TACTs)——将青蒿素衍生物与两种伙伴药物联合使用，或使用一种ACT制剂的顺序疗程，然后使用另一种ACT制剂——导致治疗失败计数至少降低81%。他们的研究结果发表在今天(9月21日)的《自然医学》杂志上。

宾夕法尼亚州立大学生物学助理研究教授Robert Zupko说:“卢旺达的疟疾耐药性情况非常紧迫。”“如果我们任其发展下去，到本十年末，抗青蒿素基因型将开始占主导地位。在我们评估的24种干预措施中，我们发现TACTs——一种尚未被批准用于治疗疟疾但正在进行临床评估的治疗方法——预计可以最大限度地减少治疗失败和耐药性。”

卢旺达生物医学中心(Rwanda Biomedical Center)病例管理负责人、该研究的资深作者Aline Uwimana博士警告说，等待最佳疗法可能不是最好的方法，因为耐药性可能很快就会广泛传播。

Uwimama说:“在我们为这项研究评估的可用和批准的方法中，有几种选择使用多种一线疗法(MFT)，我们可以在明年开始实施。”“这可能是短期内最可行的选择。”

在MFT策略下，同时部署多种治疗方法，不同的患者使用不同的药物治疗。

根据宾夕法尼亚州立大学生物学教授Maciej Boni的说法，卢旺达目前的情况是过去疟疾药物失败的重复或“三连发”。自20世纪40年代以来，世界各地已经部署了多种抗疟疾药物，但疟疾寄生虫最终产生的耐药性迫使所有这些药物都退出了。他说，在20世纪90年代，新的青蒿素药物进行了试验，发现是有效的，到2005年，它们在世界范围内得到推荐。次年，卢旺达采用了青蒿素-荧光曲明(AL)作为治疗疟疾的一线药物，但到2020年，一种名为“pfkelch13 R561H”的突变被证明是在过去十年中出现的;R561H突变与AL存在时寄生虫的清除延迟有关。

“研究表明，pfkelch13 R561H突变正在增加，但仍有可能延缓其传播并避免大量治疗失败。”“世界卫生组织建议卢旺达国家疟疾控制规划开始考虑减轻pfkelch13 R561H传播的战略。”

为了落实这一建议，Zupko和Boni与卢旺达国家疟疾控制规划和卢旺达生物医学中心合作，制定了减缓青蒿素耐药性在卢旺达传播的计划。具体来说，他们研究了一系列可能的药物政策干预措施及其减少长期治疗失败的能力。这些措施包括用另一种青蒿素药物取代AL作为一线疗法，引入多种药物联合使用，并将AL的给药计划从三天疗程延长到最多五天疗程。此外，研究人员评估了顺序治疗方法——在一段时间内给予一种药物，然后给予另一种药物——和三联青蒿素联合疗法。

该团队模拟了这些策略对未来3年、5年和10年疟原虫基因组中R561H突变频率的预测治疗失败的影响。

Zupko说:“我们发现，与目前推荐的三天人工智能疗程相比，延长疗程、使用多种药物和实施定制轮换策略都有好处。”

具体来说，研究人员发现，将AL的使用时间从3天延长到5天，同时使用多种药物是两种可能使治疗失败率保持在10%或接近10%的策略。

在7月29日发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的另一项研究中，该研究小组更仔细地研究了非洲一般疟疾环境中的三联青蒿素联合疗法(TACTs)。这项工作是由两个独立的团队完成的——宾夕法尼亚州立大学的团队和由副教授里卡多·阿瓜斯领导的牛津大学建模团队——以确保结果不受单个模型的构建和设计的强烈影响。

Boni说:“临床试验显示TACT有效，患者耐受性良好，早期采用TACT可能会延缓抗疟药耐药性的出现和传播，这是一个至关重要的模拟结果。”

Zupko指出，这项研究的结果强调了从历史经验中已经知道的一点——抗药性一旦确立就会迅速传播。

他说:“重要的是迅速实施遏制青蒿素耐药性传播的抗疟疾政策，包括立即引入TACTs。”

该论文的其他作者包括宾夕法尼亚州立大学生物学助理研究教授Tran Dang Nguyen;Thu Nguyen-Anh Tran，生物学研究生;和Kien Trung Tran，生物学博士后学者。卢旺达生物医学中心的其他人员包括部门经理J. Claude S. Ngabonziza;流行病学主任Michee Kabera;以及案件管理主任Aline Uwimana。李浩军，宾夕法尼亚州立大学应届毕业生，现为哥伦比亚大学研究生，也是一名作家。

美国国立卫生研究院和比尔及梅林达·盖茨基金会支持这项研究。