人体器官为什么不对称？复杂蛋白质网络的控制作用

　　EPFL的研究人员发现了一个复杂的蛋白质网络，控制着胚胎中器官的不对称发育，为遗传疾病和基础生物学提供了见解。

　　

为了跟踪环境，细胞使用纤毛，一种类似天线的结构，可以感知各种刺激，包括细胞外的液体流动。基因缺陷导致纤毛功能失调和失去感觉能力，可导致被称为“纤毛病”的疾病，包括多囊肾病；但是它们也会破坏胚胎发育过程中内部器官正确的不对称位置——即所谓的“器官偏则化”。这种不对称的一个例子是心脏，它通常位于左侧，正确地将其血管置于左右不对称的排列中对于有效地在全身供应氧气至关重要。EPFL生命科学学院(瑞士实验癌症研究所)的Daniel Constam教授说，“因此，深入了解调节纤毛感觉功能以调节器官侧边的分子机制是很重要的。”

在一项新的研究中，由Constam和EPFL生物工程研究所的Matteo Dal Peraro教授领导的研究人员发现，由流动感应纤毛激活以指定器官侧侧的因子受到另外两种与纤毛病相关的蛋白质的严格调节，这些蛋白质的分子功能迄今为止一直难以捉摸。这项研究发表在《PLoS Biology》上。

我们已经知道，纤毛的血流刺激通过激活一种叫做BICC1的蛋白质来决定左右不对称。BICC1结合细胞内特定的信使RNA (mRNA)来加速它们的衰变，但具体来说是在身体未来的左侧——就像一个开关，调节在特定位置“制造”组织的内容、位置和数量。我们不知道的是这种mRNA结合活性本身是如何调节的。

在这项新研究中，研究人员发现BICC1的mRNA结合是由另外两种蛋白质ANKS3和ANKS6共同调节的，这是一个复杂的蛋白质网络。Constam说，“我们关注ANKS3和ANKS6，因为这两种蛋白质最近都参与了调节器官的侧性。ANKS6也在肾脏病患者的一个亚群中发生突变。然而，ANKS3和ANKS6如何在分子水平上起作用仍有待确定。”

科学家们发现ANKS3和ANKS6与BICC1的网络在一个优雅的分子舞蹈中涉及多个接触位点：ANKS3与mRNA竞争结合BICC1，但反过来由ANKS6蛋白调节以控制其如何与BICC1相互作用。ANKS6诱导的ANKS3-Bicc1复合体的这些结构变化决定了BICC1是否可以访问特定的mRNA。

Constam说：“多价蛋白-RNA相互作用网络通常由蛋白质中的无序区域控制。相比之下，我们发现BICC1网络是由结构良好的蛋白质结构域的特定表面介导的，这些结构域相互竞争或合作。ANKS3和ANKS6之间的合作将BICC1结合到特定mRNA上，这代表了基因表达调控的新范式。”

除了有助于我们对器官发育的基本理解之外，这项研究还为纤毛如何利用这种复杂的开关以及纤毛的流动感应被抑制的遗传疾病的未来治疗开辟了重要的新研究途径。

Constam说：“我们的发现对纤毛病有意义。在我们的一生中，没有人试图治愈先天性器官偏侧缺陷，而恢复纤毛的感觉功能是治疗严重慢性疾病(如多囊肾病和肾病)的首要任务。”

Bicc1 ribonucleoprotein complexes specifying organ laterality are licensed by ANKS6-induced structural remodeling of associated ANKS3