《Science》科学家揭示母亲孕期细胞记忆对后代健康的影响

　　对母亲的免疫系统如何“记忆”以前怀孕的新见解可能最终导致改善治疗方法，以降低早产、先兆子痫和死胎的风险。由辛辛那提儿童医院的Sing Sing Way医学博士及其同事领导的研究发表在《Science》杂志上。

　　

妊娠期对于母亲和胎儿来说都是一个复杂而神奇的时期。在此期间，母体的免疫系统必须进行微妙的调整，以避免将正在生长的胎儿视为外来入侵者。然而，母体与胎儿之间的细胞交流比人们之前认为的更为复杂和持久，这一观点在一项新的研究中得到了证实。

这项研究于2023年9月21日在线发表在《Science》杂志上，由Sing Sing Way博士领导的辛辛那提儿童医院传染病科和炎症与耐受中心的研究团队完成。他们的研究发现，妊娠经历不仅会在短期内影响母亲的免疫反应，而且还可能对未来的怀孕结果产生深远影响。

“大自然在母亲体内设计了一种内置的弹性，这通常降低了有过健康妊娠史的女性发生早产、先兆子痫和死胎的风险。”Way博士说。“我们的研究发现，母亲在怀孕期间和怀孕后的免疫反应，以及母亲与胎儿之间的细胞交流，对于妊娠结果的改善起着关键作用。”

这项研究的结果可能不仅对理解婴儿死亡的主要原因产生影响，而且还可能对其他研究领域产生深远影响，包括疫苗开发、自身免疫研究以及如何预防器官移植排斥。

此前的研究主要关注妊娠期间的短期免疫反应，然而，Way博士和他的同事们发现，母亲的身体里维持着一批长期存在的免疫抑制T细胞。这些细胞能通过同样的夫妇识别下一个胎儿，并在妊娠期发展时指导免疫系统的其余部分保持低调。这些抑制性细胞在分娩后仍停留在母亲体内，甚至很多年后仍可发挥作用。

Way博士及其同事2012年在《Nature》杂志上发表的一项研究之上。那项研究表明，第一次怀孕的经历如何让一个女人不太可能排斥与同一个父亲生的第二个孩子。

2015年他们在《Cell》杂志上发表的研究发现，孩子们也会保留一部分在怀孕期间从母亲那里传递过来的细胞，被称为母体微嵌合细胞。即使很多年后，这些细胞也有助于解释为什么来自母亲的器官移植比来自父亲的器官移植更容易成功。“

这项在《Science》杂志上发表的新研究报告称，保护性记忆抑制性T细胞的维持是由怀孕后留在母亲体内的极少数胎儿细胞（被称为胎儿微嵌合细胞）介导的。这一发现为支持母亲和孩子之间广泛认可的特殊联系提供了进一步的生物学证据。新的研究表明，母亲永远不会像女儿忘记母亲那样完全忘记她们的孩子。虽然保护性胎儿微嵌合细胞的供应只反映最近一次怀孕，但每次怀孕的一小部分抑制性T细胞以潜伏形式存在于母亲体内。它们可以潜伏多年，直到新的怀孕将其激活。

“在心脏、肝脏、肠道、子宫和其他组织中可以找到极少数胎儿细胞。我们不仅仅是由拥有自己遗传物质的细胞组成，而且还由来自母亲和孩子的细胞组成，这是一个意想不到的发现，”Way博士说。“这些具有潜伏抑制特性的记忆免疫细胞除了不同于传统的记忆抑制性T细胞的保护作用之外，还起到了保障安全的作用。这种微嵌合细胞集合的短暂性是引人注目的，尤其是考虑到它们对妊娠结局的保护作用，而它们只是数百万个细胞中的一个。”

《Science》这篇新研究的结果对于高风险妊娠的影响也很大。虽然这项研究基于对鼠模型的研究，但合著者表示，已经有很多研究表明，在鼠身上观察到的细胞相互作用在人类身上也会发生。一个新兴的理论需要进一步研究，即女性的免疫系统可能也以类似于记住良好结果的方式“记住”不良妊娠结局。

“挑战在于确定母亲免疫系统从不良妊娠结局中保留了什么，”Way说。“如果我们能孤立这些机制与健康结果的不同之处，那么我们就有了一个目标，可以为改善高风险妊娠结果开发更好的治疗方法。”

Way表示，将新研究的发现转化为可以在临床试验中测试的可能治疗方法可能需要几年的时间。然而，这些发现对于疫苗研发也有着重要的启示。虽然专家们多年来一直推荐给孕妇接种疫苗以保护新生儿免受传染病威胁，但在近年来人们的意识已经增强。2022年6月，Way及其同事在《Nature》杂志上详细描述了母亲如何产生“超级抗体”，这些抗体比以前认为的更有效地保护新生儿免受传染病威胁。他们的发现支持了孕妇接种所有可用疫苗的建议。

就在8月，美国食品和药品监督管理局批准了第一种可以给孕妇接种的疫苗，以保护新生儿免受RSV（婴儿和幼儿下呼吸道感染的主要原因）的侵害。这是可预防RSV的疫苗首次获得批准。全世界每年约有4.5万儿童死于RSV，其中美国每年约有300名儿童死亡。在美国，每年还有另外8万名婴儿因RSV而病情严重到需要住院治疗。

随着对免疫系统在孕期如何运作的新认识的涌现，Way预测会有更多的疫苗问世以保护母婴健康。“我们刚刚开始了解母亲在孕期如何从免疫学角度容忍胎儿。考虑到之前妊娠的结局对未来妊娠结局的影响，为研究妊娠机制增添了一个令人兴奋的新维度，”Way说。“另一方面，鉴于生殖适应度在性状选择中的重要性，从母亲和婴儿身上学到的免疫学知识可以开辟改善疫苗、自身免疫和移植的新途径。”

Reproductive outcomes after pregnancy-induced displacement of preexisting microchimeric cells