Nature子刊：细胞用来构建蛋白质破坏信号的复杂机制

　　在维也纳生物中心分子病理学研究所的David Haselbach博士和北卡罗来纳大学医学院的Nicholas Brown博士的带领下，科学家们揭示了控制蛋白质调节的细胞间编排，包括不需要的蛋白质如何被标记为降解，这是人类健康和疾病的重要参与者。

　　

在细胞内部复杂的分子景观中，蛋白质的编排需要精确控制以避免疾病。虽然有些蛋白质必须在特定时间合成，但其他蛋白质需要及时分解和再循环。蛋白质降解是影响细胞周期、细胞死亡或免疫反应等细胞活动的基本过程。这个过程的核心是蛋白酶体，它是细胞中的回收中心。如果蛋白质携带由泛素分子链形成的分子标签，蛋白酶体就会降解蛋白质。连接这个标签的任务落在了被称为泛素连接酶的酶身上。

这一过程被称为多泛素化，由于其快速和复杂的性质，长期以来一直难以研究。为了应对这一挑战，维也纳分子生物学研究所(IMP)、北卡罗来纳大学医学院的科学家们及其合作者采用了多种技术，将冷冻电子显微镜(cryo-EM)与尖端的深度学习算法相结合。IMP小组负责人David Haselbach博士说:“我们的目标是通过时间分辨低温电镜研究一步一步地捕获多泛素化。这种方法使我们能够可视化和剖析在这个过程中发生的复杂的分子相互作用，就像定格电影一样。”

生化的时间间隔

该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，深入研究了后期促进复合物/环体(APC/C)的运动，APC/C是一种驱动细胞周期的泛素连接酶。APC/C附着泛素信号背后的机制仍然是一个未解之谜。Haselbach博士和北卡罗来纳大学医学院药理学副教授Nicholas Brown博士是该研究的共同资深作者。

第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校博士后药理学研究员Tatyana Bodrug博士说:“我们对APC/C的基本结构有了扎实的掌握，这是时间分辨低温电子显微镜的先决条件。”“现在我们对它的每一步功能都有了更好的了解。”

泛素连接酶执行许多任务，包括招募不同的底物，与其他酶相互作用，形成不同类型的泛素信号。科学家们可视化了泛素连接蛋白与APC/C及其辅酶之间的相互作用。他们利用一种称为神经网络的深度学习形式，重建了APC/C在多泛素化过程中所经历的运动。这是蛋白质降解研究的第一次。

APC/C是泛素连接酶大家族(超过600个成员)的一部分，尚未以这种方式表征。全球的努力将继续推动这一领域的发展。

“我们工作成功的关键是与其他几个团队的合作，在普林斯顿大学，钟艾伦在软件和编程方面的贡献是揭示APC/C机制新见解的关键。这些发现的后续验证需要Harrison、Steimel、Hahn、Emanuele和Zhang博士领导的其他几个小组的帮助。团队的努力对推动我们的研究完成至关重要。”

这项研究的意义超出了它的直接影响，为未来探索连接酶的调节铺平了道路，最终有望更深入地了解对人类健康和疾病(如多种形式的癌症)重要的蛋白质代谢机制。

本文作者Mehdi Khadraoui是维也纳生物中心分子病理学研究所(IMP)的通讯官员。北卡罗来纳大学医学院的研究和国家新闻主任Mark Derewicz。