Science：重组线粒体增强抗肿瘤免疫反应

　　索尔克研究所的科学家们发现，控制线粒体中能量产生的早期步骤可以减少黑色素瘤的生长，并增强小鼠的免疫反应。该研究表明，迫使电子在线粒体中选择两条电子传递链中的一条会导致琥珀酸盐的积累，并激活基因和蛋白质，从而增强抗原呈递和T细胞介导的杀伤。

　　

利用人体自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法是一种有效的治疗选择，但许多患者对此没有反应。癌症研究人员正在寻找新的方法来优化免疫疗法，使其对更多的人更有效。以前人们认为癌细胞只需要氧气和糖来促进线粒体代谢，但这个观点在最近被科学家们推翻，他们发现线粒体在肿瘤生长中确实发挥着多种重要作用。

NOMIS免疫学和微生物发病中心工作的Kaech博士和Gerald Shadel博士合作，以更好地了解线粒体如何影响肿瘤生长以及免疫系统识别和应对癌症的方式。

Kaech说：“我们想更好地了解肿瘤是如何获得代谢状态的，这种代谢状态使它们具有生长优势，同时也有能力逃避免疫系统，我称之为‘双重打击’。我们找到了一种方法，使肿瘤更容易被免疫系统识别，并可能对免疫疗法产生更大的反应。”

研究人员在《Science》杂志上发表了论文。在他们的论文中，研究小组总结道：“这种重新布线的方法可能代表了将冷肿瘤转化为热肿瘤并提高抗肿瘤反应和免疫治疗效果的双重打击。”

在他们的研究中，研究人员改变了电子传递链中的一个关键步骤，即电子通过线粒体的过程，最终导致磷酸腺苷(ATP)的产生，ATP是细胞中主要的能量提供分子。

电子在线粒体内流动以启动ATP产生主要有两条途径。这两条路线的“看门人”被称为复合体I (CI)和复合体II (CII)。正如研究小组在他们的论文中所解释的那样，“尽管肿瘤的生长需要线粒体电子传递链(ETC)，但复合体I (CI)和复合体II (CII)的相对贡献仍然不清楚，它们是启动电子流的守门人。”

为了研究CI和CII对肿瘤生长和抗肿瘤反应的贡献，研究小组在小鼠黑色素瘤细胞中敲除CI或CII，然后将其植入实验小鼠。

他们观察到，CII而非CI被敲除的肿瘤生长更慢。研究小组指出：“出乎意料的是，CI和CII基因敲除对肿瘤生长有明显不同的影响。与对照组和CI敲除肿瘤相比，CII敲除肿瘤的生长速度明显较慢。”值得注意的是，相对于对照和CI敲除肿瘤，CII敲除肿瘤也表现出免疫细胞浸润增加，尤其是CD8+免疫细胞浸润。

进一步的研究表明，敲除CII，从而迫使电子主要通过ETC途径之一，导致代谢物琥珀酸盐的过量产生。琥珀酸盐的积累导致了细胞核中免疫基因的表达，并增加了肿瘤细胞表面一种叫做MHC的蛋白质的水平。他们写道：“我们发现，在体内，与CI敲除和对照肿瘤细胞相比，CII敲除肿瘤细胞中MHC-I的表达明显更高。”反过来，升高的MHC水平使肿瘤细胞更容易被识别和消灭癌细胞的专门杀伤性T免疫细胞所发现。

虽然研究小组知道肿瘤细胞的代谢状态决定了它们增强的生长特性，但这一新发现表明，对线粒体电子传递的相对简单的操作可以将逃避免疫检测的肿瘤转化为现在对免疫系统攻击高度敏感的肿瘤。

Shadel说：“我的实验室和其他人最近的研究活动揭示了线粒体如何调节免疫系统和炎症，这项研究突出了这个故事中令人兴奋的新篇章。我们得出结论，CII的缺失，而不是CI的缺失，通过增加抗原呈递，导致了强烈的抗肿瘤T细胞反应。”

综上所述，通过抑制CII增加细胞内肿瘤琥珀酸盐和MHC-1，可以增强肿瘤细胞的免疫原性和肿瘤反应性CD8+ T细胞的活化和浸润，从而抑制肿瘤生长。“我们的研究结果表明，ETC的离散重新连接可以适度降低CII活性或增加肿瘤中的琥珀酸盐，不仅可以通过增加MHC-I来改善T细胞的接合，还可以增强保护性T细胞克隆的选择性扩增，这表明肿瘤MHC-I水平决定了肿瘤抗原的耐受性和免疫原设定值。”

“我们惊讶地发现，线粒体活动决定了肿瘤被免疫系统识别的易感程度，”Shadel实验室的高级研究员、共同第一作者Kailash Chandra Mangalhara博士评论道。我们认为我们发现了一种新的机制，通过这种机制，抗原在肿瘤细胞中的递呈受到调节。这些发现改变了我们现在对未来治疗策略的看法。”

研究人员计划探索利用新发现的机制来对抗癌症而不损害线粒体的方法。线粒体会对正常细胞产生不利影响。他们将继续研究线粒体代谢在癌症、免疫反应和免疫治疗中的作用。

Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity