人类和杜宾犬心脏肌肉紊乱的基因相同

　　研究人员在确定杜宾犬扩张型心肌病的遗传背景方面取得了重大发现。这项研究有助于我们了解与心肌致命疾病相关的遗传风险因素及其潜在的疾病机制，并为预防这些疾病提供新的工具。

　　

赫尔辛基大学(University of Helsinki)和Folkh?lsan研究中心(Folkh?lsan Research Center)的研究人员，以及他们的国际合作伙伴，已经确定了扩张型心肌病(一种使狗和人的心肌扩大的疾病)的遗传背景。

基于包含500多只杜宾犬的数据集，这种疾病与两个附近的基因组位点有关，在这些基因中发现了影响心肌功能、能量代谢和结构的基因变化。研究表明，这些相同的风险基因会导致人类患者患上心肌疾病。

多种因素可导致心肌病，但遗传起着重要作用。虽然已经确定了人类心肌病的几十个基因，但狗的疾病的遗传性质和遗传背景仍然不清楚。

“杜宾犬的健康和繁殖状况都很严重。几十年来，人们从各个角度对这种疾病进行了研究，但没有发现重大的基因发现。需要更好的诊断工具，特别是早期诊断工具。我们的新研究可能会改善这种情况，”该项目的首席研究员汉内斯·洛希教授说。

该研究对兽医学具有重要意义，为开发用于早期诊断和育种的新型基因检测提供了基础。

在一个广泛的欧洲队列中发现了两个新的风险基因

这项研究结合了几十年来收集的来自欧洲各地500多只杜宾犬的各种研究数据。研究队列中的狗被分为五组:

• 只有扩张型心肌病的狗

• 只有心律失常的狗

• 扩张型心肌病和心律失常犬

• 有充血性心力衰竭的狗

• 年龄至少6岁的健康狗作为对照亚队列

在遗传作图的帮助下，5号染色体上两个相邻的基因位点与扩张性心肌病有关。在该基因座的众多基因中，RNF207和PRKAA2这两个基因表现出结构变异，这可能对基因的功能产生不利影响，导致心力衰竭。

“我们进行的基因定位产生了重要的观察结果。到目前为止，还不清楚不同症状的杜宾犬是否患有同一种疾病。我们发现的基因只与心脏扩张和影响心脏功能有关。心律失常似乎是一种遗传上独特的疾病。我们的数据集不足以确定仅引起心律失常的基因。我们还观察到几个基因影响心脏功能，并确定了两个基因增加疾病风险的模型，”Lohi教授解释说。

狗与人类心肌疾病相关的基因发现

通过荷兰、英国(UK Biobank)和芬兰(FinnGen)队列研究了在诊断为扩张型心肌病的人类患者中狗基因发现的意义。在狗身上发现的相同的RNF207和PRKAA2基因中，有15种可能有害和易感的变异在人类身上被发现。

“相同的遗传背景表明，在某种程度上，心肌功能的类似问题导致人类和狗的扩张性心肌病。更深入地了解致病机制是很重要的，杜宾犬代表了进一步研究的自然模式生物，”Lohi说。

一种用于育种的基因测试

研究中发现的与该疾病相关的DNA标记可能是迈向基因测试的一步，但在提供此类测试之前，重要的是要确认其临床意义。

“我们发现了这两种基因的变异是如何共同增加患病风险的。然而，需要进行试点，将遗传和健康数据结合起来，以监测属于高危群体的个体因各种遗传原因患上这种疾病的频率。然后，我们可以更准确地估计基因发现应该如何理想地解释和利用。无论如何，这是一个鼓舞人心的发现，因为在过去，我们缺乏这样的工具，”Lohi描述道。

新的基因发现使新的研究假设成为可能

为了保持心脏持续的同步跳动，心肌细胞之间必须相互作用。与骨骼肌不同的是，心肌的细胞膜上有手指状的圆盘，它们引导泵送所需的波动。

“我们的研究表明，RNF207基因正是在这些椎间盘中表达的。早期的研究表明，RNF207在心肌收缩中起着重要作用。这些椎间盘的缺失也曾被认为与心肌病有关。另一种被发现的基因PKAA2在心肌中充当能量传感器，它的功能失调会降低心脏的效率。需要进一步的研究来了解致病机制，但我们有很好的条件继续下去。一段时间以前，这种疾病是一个完全的谜，但现在我们已经打开了对其细胞水平秘密的看法，”Lohi教授总结道。

这项研究是由芬兰心血管研究基金会、简和阿托斯·埃尔科基金会、西格丽德·尤萨柳斯基金会以及来自不同国家的许多其他资助者资助的。

这项研究是Hannes Lohi教授犬类基因研究项目的一部分，相关文章发表在《基因组医学》杂志上。

Journal Reference:

1. Julia E. Niskanen, Åsa Ohlsson, Ingrid Ljungvall, Michaela Drögemüller, Robert F. Ernst, Dennis Dooijes, Hanneke W. M. van Deutekom, J. Peter van Tintelen, Christian J. B. Snijders Blok, Marion van Vugt, Jessica van Setten, Folkert W. Asselbergs, Aleksandra Domanjko Petrič, Milla Salonen, Sruthi Hundi, Matthias Hörtenhuber, Carsten Daub, César L. Araujo, Ileana B. Quintero, Kaisa Kyöstilä, Maria Kaukonen, Meharji Arumilli, Riika Sarviaho, Jenni Puurunen, Sini Sulkama, Sini Karjalainen, Antti Sukura, Pernilla Syrjä, Niina Airas, Henna Pekkarinen, Ilona Kareinen, Hanna-Maaria Javela, Anna Knuuttila, Heli Nordgren, Karoliina Hagner, Tarja Pääkkönen, Antti Iivanainen, Kaarel Krjutskov, Sini Ezer, Auli Saarinen, Shintaro Katayama, Masahito Yoshihara, Abdul Kadir Mukarram, Rasha Fahad Aljelaify, Fiona Ross, Amitha Raman, Irene Stevens, Oleg Gusev, Danika Bannasch, Jeffrey J. Schoenebeck, Juha Kere, W. Glen Pyle, Jonas Donner, Alex V. Postma, Tosso Leeb, Göran Andersson, Marjo K. Hytönen, Jens Häggström, Maria Wiberg, Jana Friederich, Jenny Eberhard, Magdalena Harakalova, Frank G. van Steenbeek, Gerhard Wess, Hannes Lohi. Identification of novel genetic risk factors of dilated cardiomyopathy: from canine to human. Genome Medicine, 2023; 15 (1) DOI: 10.1186/s13073-023-01221-3