麻省理工学院揭开核仁的进化秘密

　　单个蛋白质可以自我组装，为生物分子凝聚物构建支架，形成关键的核仁隔室。

　　

在所有的活细胞内，松散形成的生物分子凝聚体执行许多关键功能。然而，人们对于蛋白质和其他生物分子如何在细胞内聚集在一起形成这些组装体还不太了解。

最近，麻省理工学院的生物学家发现了一种单一的支架蛋白负责形成这些凝聚物中的一种，这种凝聚物在称为核仁的细胞器中形成。没有这种被称为TCOF1的蛋白质，这种冷凝物就不能形成。这一发现可能有助于解释大约3亿年前核仁如何组织的重大进化转变。在此之前，核仁被分成两个区室，核仁的作用是帮助构建核糖体。然而，在羊膜动物(包括爬行动物、鸟类和哺乳动物)中，核仁形成了一种凝聚物，作为第三个隔室。生物学家还没有完全理解这种转变发生的原因。

“如果你纵观整个生命之树，核糖体的基本结构和功能一直保持不变;然而，制作它的过程一直在演变。”麻省理工学院生物学副教授、该研究的通讯作者Eliezer Calo说。“我们对这一过程不断进化的原因的假设是，通过划分不同的生化反应，可能使组装核糖体变得更容易。”现在，研究人员知道了这种被称为纤维中心的凝聚物是如何形成的，他们可能能够更容易地研究它在细胞中的功能。研究人员说，这些发现还提供了其他凝析物最初如何在细胞中进化的见解。

许多细胞功能是由膜结合细胞器完成的，如溶酶体和线粒体，但无膜凝聚物也执行关键任务，如基因调控和应激反应。在某些情况下，这些冷凝物在需要时形成，然后在完成任务时溶解。几乎每一个对细胞功能至关重要的细胞过程都与凝析液的形成和活动有关。”Calo说，“然而，这些凝析物是如何形成的还不是很清楚。”

在2022年的一项研究中，Calo和他的同事们发现了一个蛋白质区域，该区域似乎与凝析物的形成有关。在那项研究中，研究人员使用计算方法来识别和比较来自许多不同物种的称为低复杂性区域(LCRs)的蛋白质片段。LCRs是由重复多次的单个氨基酸组成的序列，其中夹杂着一些其他氨基酸。这项工作还揭示了一种被称为TCOF1的核仁蛋白含有许多富含谷氨酸的LCRs，可以帮助支撑生物分子组装。

在这项新研究中，研究人员发现，每当TCOF1在细胞中表达时，就会形成凝聚体。这些凝聚物通常包括在核仁的纤维中心(FC)的特定凝聚物中发现的蛋白质。已知FC参与核糖体RNA的产生，核糖体是核糖体的关键成分，核糖体是负责构建所有细胞蛋白质的细胞复合体。然而，尽管纤原中心在组装核糖体中很重要，但它只出现在大约3亿年前；单细胞生物、无脊椎动物和最早的脊椎动物(鱼)没有这种细胞。

研究人员通过这项新的研究表明TCOF1对于从“两部分”到“三部分”核仁的转变是必不可少的。他们发现缺乏TCOF1细胞只能形成两个核仁区室。此外当研究人员将TCOF1添加到通常具有两部分核仁的斑马鱼胚胎中时他们可以诱导形成第三个隔室。Calo说：“TCOF1不仅创造了这种凝聚物还重组了核仁使其获得了三重性质这表明无论凝聚物带给核仁的是什么化学物质都足以改变细胞器的组成。”

脚手架进化研究人员还发现TCOF1中帮助其形成支架的关键区域是富含谷氨酸的低复杂性区域这些LCRs似乎与邻近TCOF1分子的其他谷氨酸丰富区域相互作用帮助蛋白质组装成一个支架然后可以吸引其他蛋白质和生物分子帮助形成纤维中心。

 这项工作真正令人兴奋的是它为我们提供了一个分子柄来控制凝聚物将其引入没有它的物种并在有它的物种中摆脱它。这真的可以帮助我们解开结构与功能的关系并弄清楚第三个隔间的作用是什么？基于这项研究的发现研究人员假设在进化史上出现的较早的细胞凝聚物最初可能是由单个蛋白质支架如TCOF1支架纤维中心但逐渐进化变得更加复杂。

Calo说：“我们的假设得到了论文数据的支持即这些凝聚物可能起源于一种作为单一成分的支架蛋白随着时间的推移它们变成了多组分。”

对疾病研究的启示

某些类型的生物分子凝聚物的形成也与ALS、亨廷顿氏病和癌症等疾病有关。

“在所有这些情况下，我们的工作提出的问题是为什么这些组件形成，以及这些组件中的支架是什么?”如果我们能更好地理解这一点，那么我认为我们就能更好地处理如何治疗这些疾病，”Byron Lee说。

参考文献:An evolutionarily nascent architecture underlying the formation and emergence of biomolecular condensates” by Nima Jaberi-Lashkari, Byron Lee, Fardin Aryan and Eliezer Calo, 15 August 2023, Cell Reports