《Nature Medicine》首次使用特异性肽疫苗治疗晚期脑肿瘤

　　肿瘤疫苗可以帮助身体对抗癌症。这些疫苗提醒病人的免疫系统注意携带癌症典型变异的蛋白质。医生和癌症研究人员现在首次用肽疫苗治疗患有晚期中线胶质瘤(一种难以治疗的脑肿瘤)的成年患者。这种疫苗模拟了这种癌症典型的组蛋白的突变变化。该疫苗被证明是安全的，并诱导了针对脑肿瘤的预期免疫反应。

　　

癌症疫苗成功的关键是免疫细胞能够识别癌症的蛋白质结构，而这些蛋白质结构在健康细胞中不存在(或只存在一小部分)。肿瘤基因组的突变通常会导致蛋白质结构以典型的癌症方式发生改变。

弥漫性中线胶质瘤是最具侵袭性的脑肿瘤之一。它们通常发生在儿童和年轻人脑干附近，因此难以通过手术切除。化疗或放疗的效果也很有限。在这种类型的癌症中，突变通常发生在编码组蛋白H3 (H3K27M)的基因上，这是一种DNA的包装蛋白。这种突变产生了一种新的蛋白质结构，即所谓的新表位，它可以被患者的免疫系统识别为外来物。

这种突变在许多患者中以相同的形式出现，在癌症中很少见。它们确实有助于肿瘤疫苗的开发，因为它们发生在所有癌细胞中，因为突变的组蛋白是中线胶质瘤发展的原因。曼海姆大学医学中心神经内科主任兼德国癌症研究中心(DKFZ)系主任Michael Platten解释说:“这意味着针对突变蛋白的疫苗接种可以解决问题的根源。”

由Katharina Sahm和Michael Platten领导的研究人员合成重建了具有特征突变的组蛋白H3蛋白部分。利用这种肽，他们能够在小鼠模型中抑制H3K27M突变肿瘤的生长。受此结果的鼓舞，研究小组决定在宾根大学生产的突变特异性疫苗I期试验*中对患者进行测试，该试验仍在进行中。

与此同时，这些医生与来自慕尼黑、柏林、波恩和慕尼黑的同事一起，在有时间限制的个体治疗试验中，用肽疫苗治疗了8名成年患者。这些患者不能被纳入试验方案，他们患有弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变，在标准治疗后进展。一些受影响的个体除了肿瘤疫苗接种外还接受了免疫检查点抑制剂治疗。

在任何接种疫苗的患者中未观察到严重的副作用。8名接受治疗的患者中有5名对突变蛋白产生了特异性免疫反应，这些突变蛋白由CD4 T辅助细胞主导。其中一名患者表现出强烈的免疫反应，肿瘤完全消退，并且在31个月的时间里没有肿瘤。

疫苗肽相对较长，有27个氨基酸，对不同HLA变体的患者有效。HLA蛋白负责在细胞表面呈现突变肽，并且根据其遗传背景因人而异。在DKFZ的HI-TRON美因茨-亥姆霍兹研究所的支持下，研究人员还观察到免疫反应随着时间的推移而下降，因此反复接种疫苗可以支持持续的效果。

“基于这些治疗方法，我们不能对疫苗的有效性做出任何进一步的声明。无论如何，目前的研究为我们提供了有价值的信息，这将有助于我们在未来进一步优化脑肿瘤疫苗的开发，”该研究的通讯作者、曼海姆神经大学医院的高级医生、DKFZ研究员Katharina Sahm解释说。目前正在进行一项I期试验，在新诊断的中线胶质瘤患者中测试疫苗对H3K27M突变的抑制作用。评估预计将在2025年左右开始。

Niklas Grassl, Isabel Poschke, Katharina Lindner, Lukas Bunse, Iris Mildenberger, Tamara Boschert, Kristine Jähne, Edward W. Green, Ingrid Hülsmeyer, Simone Jünger, Tobias Kessler, Abigail K. Suwala, Philipp Eisele, Michael O. Breckwoldt, Peter Vajkoczy, Oliver M. Grauer, Ulrich Herrlinger, Joerg-Christian Tonn, Monika Denk, Felix Sahm, Martin Bendszus, Andreas von Deimling, Frank Winkler, Wolfgang Wick, Michael Platten, Katharina Sahm. A H3K27M-targeted vaccine in adults with diffuse midline glioma. Nature Medicine