单个神经元混合了关键突触蛋白的多个RNA编辑

　　神经元随机产生多达八种不同版本的蛋白质调节神经递质释放，这可能会改变它们与其他细胞的交流方式。

　　

麻省理工学院生物系和脑与认知科学系的教授Troy Littleton实验室对神经元如何调节释放神经递质谷氨酸这一关键过程的研究。研究人员经常发现单个神经元的释放模式各不相同，有些神经元比其他神经元“说话”更多。使是完全相同类型的神经元，它们的对话方式也会有所不同。实验室发现了复合蛋白具有抑制自发谷氨酸颤振的作用，这种蛋白质可以抑制突触膜上充满谷氨酸的囊泡的融合，以保持神经递质的供应，以备神经元出于功能原因需要它时使用。该实验室还发现了两种不同的复合蛋白，并表明罕见的7B剪接形式的夹紧效果是由一种称为磷酸化的分子过程调节的。在新的研究中，实验室调查了复合蛋白7A的RNA编辑是否会影响其调节谷氨酸释放的方式。他们发现，复合蛋白7A的RNA编辑不仅对蛋白质阻止谷氨酸释放的效果有重大影响，而且在单个神经元之间也有很大差异，因为它们可以随机混合和匹配多达8种不同版本的蛋白质。这项研究表明，对这种蛋白质进行RNA编辑可能会赋予每个神经元精细程度的通讯控制。

皮考尔学习与记忆研究所的神经生物学家在《Cell Reports》上发表了一项新的开放获取研究，强调了一种分子机制，可能有助于解释神经话语的微妙多样性。

科学家们在果蝇控制肌肉的神经元中发现了他们的发现。这些细胞是神经科学的模型，因为它们表现出许多与人类和其他动物神经元共同的基本特性，包括通过释放神经递质谷氨酸进行交流。在麻省理工学院生物系、脑与认知科学系的教授Troy Littleton的实验室里，研究神经元如何调节这一关键过程，研究人员经常发现单个神经元的释放模式各不相同。有些比其他“说话”多。

在十多年的研究中，Littleton的实验室已经证明，一种叫做络合蛋白的蛋白质具有抑制自发谷氨酸颤振的作用。它抑制突触膜上充满谷氨酸的囊泡的融合，以保持神经递质的供应，以备神经元出于功能原因需要它时使用，例如模拟肌肉运动。该实验室的研究已经在果蝇中发现了两种不同的复合蛋白(哺乳动物有四种)，并表明罕见但有效的7B剪接形式的夹紧效果是由一种称为磷酸化的分子过程调节的。更丰富的7A版本是如何被调节的尚不清楚，但科学家们已经证明，从DNA转录的指导蛋白质形成的RNA有时会在细胞中被一种叫做ADAR的酶编辑。

在由Elizabeth Brija博士领导的Littleton团队的新研究中，该实验室调查了复合体蛋白7A的RNA编辑是否会影响其调节谷氨酸释放的方式。她的发现令人惊讶。复杂蛋白7A的RNA编辑不仅对蛋白质阻止谷氨酸释放的效果有重大影响，而且在单个神经元之间也有很大差异，因为它们可以随机混合和匹配多达8种不同版本的蛋白质。平均而言，一些编辑比其他编辑更常见，但研究小组检查的200个神经元中有96%至少有一些编辑，这影响了蛋白质末端被称为C端的结构。测试这种结构变化的一些后果的实验表明，不同的络合蛋白7A编辑可以显著影响不同突触可测量的电流水平。这种不同程度的活动也会影响神经元与肌肉形成的突触的生长。因此，对这种蛋白质进行RNA编辑可能会赋予每个神经元精细程度的通讯控制。

Littleton说:“这给神经系统提供的是，你可以选择相同的转录组，通过编辑不同的RNA转录本，这些神经元的行为会有所不同。”

此外，Littleton和Brija的研究小组发现，参与突触谷氨酸释放的其他关键蛋白质，如synapsin和Syx1A，有时也会在相同的神经元群体中以完全不同的水平被编辑。这表明突触通讯的其他方面也可能是可调的。

“这种机制将是改变神经元输出的多种特征的一种强有力的方式，”Brija、Littleton和同事们写道。

研究小组通过从200个运动神经元的细胞核和细胞体中精心提取RNA并对其进行测序，追踪了不同的编辑水平。这项工作产生了足够丰富的数据集，表明在C端编码两个氨基酸的三种腺苷核苷酸中的任何一种都可以交换成另一种，从而产生八种不同版本的蛋白质。在平均神经元中，有一小部分复杂蛋白7A没有被编辑，而其余的7个被编辑的版本则以很大程度不同的频率组成。

为了研究一些不同版本的功能后果，研究小组敲除了复杂蛋白，然后通过添加未编辑的或两个不同的编辑版本来“拯救”果蝇。实验显示了两种编辑过的蛋白质之间的鲜明对比。其中一种更常见，被证明比未经编辑的络合蛋白更不有效，几乎不能阻止谷氨酸的自发释放和电流的上升。另一种被证明比未经编辑的版本更有效地抑制谷氨酸释放和突触输出。虽然这两种编辑版本都显示出从突触向神经元轴突(从细胞体延伸出来的长分支)转移的趋势，但夹得好的版本阻止了突触的过度生长，而夹得不好的版本只提供了微弱的抑制。

由于神经元中经常存在多个版本，Brija和他的团队又做了一组实验，他们用未编辑的复杂蛋白和弱夹紧版本的组合“拯救”了缺乏复杂蛋白的果蝇。结果是两者的混合:与单独的弱夹紧版本相比，自发性谷氨酸释放减少。研究结果表明，不仅每个版本都可能微调谷氨酸的释放，而且它们之间的组合可以以组合的方式起作用。