科学家揭示了锌水平与糖尿病之间的机制联系

　　研究人员已经确定了人体锌水平与2型糖尿病和脂肪肝疾病风险之间的机制联系。

　　

研究人员已经确定了人体锌水平与2型糖尿病和脂肪肝疾病风险之间的机制联系。

这项研究以预印本的形式发表在《eLife》杂志上，被编辑们描述为一项基础性研究，它极大地推进了我们对锌在新陈代谢中的作用的理解。研究人员通过对大量人类参与者的最先进的基因分析和对非酒精性脂肪肝和2型糖尿病潜在治疗靶点的全面实验室研究，提供了确凿的证据。研究结果将引起研究新陈代谢和微量元素生物学的研究人员的兴趣。

越来越多的证据表明，锌在胰岛素产生和葡萄糖代谢中起着至关重要的作用。“我们知道，增加锌的摄入量可以改善糖尿病前期或2型糖尿病患者的血糖控制，锌转运蛋白发生突变的人患糖尿病的风险降低了。然而，锌如何影响全身血糖水平和糖尿病风险的机制尚不清楚。”第一作者、美国纽约Regeneron制药公司首席科学家Shek Man Chim说。

为了探索锌对糖尿病的保护作用，Chim和他的同事从参与再生基因中心-盖辛格健康系统发现研究的大量欧洲血统参与者的基因序列数据中测试了功能丧失突变。这项研究发现了一种罕见的突变，这种突变会导致一种叫做SLC39A5的锌转运蛋白的功能丧失，这种蛋白与循环锌水平的增加有关。

为了证实这一点，他们对欧洲和美国的四项多种族研究进行了荟萃分析，研究了SLC39A5的功能缺失突变与2型糖尿病的关系，这些研究共涉及超过6.2万例糖尿病病例和超过51.8万例健康对照。这证实了SLC39A5功能丧失突变携带者的循环锌水平升高，并与糖尿病风险降低相关。

已经确定SLC39A5是锌和糖尿病之间的重要临床联系，研究小组通过基因工程小鼠缺乏锌转运蛋白来探索其功能。正如预期的那样，这些小鼠的血液和组织中的锌含量都升高了。当研究小组给小鼠喂食高脂肪、高果糖的食物来诱导肥胖时，与喂食相同食物的对照组老鼠相比，它们的空腹血糖显著降低。在先天性(瘦素受体缺乏症)肥胖模型中也观察到类似的结果。SLC39A5基因缺失还会导致胰岛素抵抗降低——这是糖尿病的一个标志，即组织对试图从血液中摄取葡萄糖的胰岛素信号没有反应。

鉴于糖尿病通常与非酒精性脂肪肝同时发生，研究小组探索了SLC39A5的缺失是否也能保护肝脏。正如所希望的那样，缺乏SLC39A5的小鼠肝脏和血液中肝脏损伤标志物的脂肪堆积较少。此外，与对照组小鼠相比，缺乏SLC39A5但喂食高脂肪、高果糖饮食的小鼠肝脏脂肪积累较少，胰岛素敏感性也有所提高。

在缺乏SLC39A5的小鼠肝脏中观察到的改善促使研究人员观察SLC39A5的缺失是否可以防止非酒精性脂肪性肝病向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展，NASH是一种更严重的肝脏炎症，可导致潜在的不可逆疤痕(纤维化)。他们使用高脂肪、高胆固醇的饮食来诱导小鼠的NASH，发现肝损伤、体重、空腹血糖和肝纤维化的标志物增加。相比之下，缺乏SLC39A5的小鼠肝损伤标志物、空腹血糖降低，肝脏炎症和纤维化改善。

公众审稿人强调的一个问题是，观察到的SLC39A5失活在雄性和雌性小鼠之间代谢后果的差异尚不清楚。进一步的工作需要进一步探索这一点，并更充分地表征SLC39A5在胰腺细胞功能和葡萄糖耐量中的作用。

“我们的研究首次提供了遗传学证据，证明锌对高血糖的保护作用，并揭示了这种作用的机制基础，”资深作者Harikiran Nistala总结道，他目前是美国沃尔瑟姆Alkermes公司功能基因组学的负责人。“我们的观察表明，阻断SLC39A5可能是治疗2型糖尿病和其他单锌补充不足的适应症的潜在治疗途径。”