革命性的癌症治疗:科学家发现增强人工免疫“超级细胞”

　　一个研究小组发现了一种方法，通过抑制一种代谢机制来提高CAR-T细胞免疫疗法的有效性，从而延长细胞对抗癌症的能力。研究发现，阻止CAR-T细胞中的这种机制有助于它们转化为记忆T淋巴细胞，从而提供更持久的抗肿瘤免疫保护。

　　

一个研究小组发现了一种方法，通过抑制一种代谢机制来提高CAR-T细胞免疫疗法的有效性，从而延长细胞对抗癌症的能力。研究发现，阻止CAR-T细胞中的这种机制有助于它们转化为记忆T淋巴细胞，从而提供更持久的抗肿瘤免疫保护。

瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，CAR-T细胞是用于对抗血癌的人工免疫“超级细胞”。

在现有的免疫疗法中，使用CAR-T细胞治疗某些血癌已显示出显著的疗效，但仅对一半的患者有效。造成这种情况的一个主要原因是这些免疫细胞过早功能失调，这些免疫细胞在体外被人工修饰过。

一个来自日内瓦大学(UNIGE)、洛桑大学(UNIL)、日内瓦大学医院(HUG)和沃大学医院(CHUV)的合作研究小组，都是瑞士癌症中心l                  曼(SCCL)的一部分，已经确定了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的代谢机制，研究小组成功地创造了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。        

这些非常有希望的结果最近发表在《Nature》杂志上。

CAR-T细胞免疫疗法包括从癌症患者身上提取免疫细胞(通常是T淋巴细胞)，在实验室对其进行修饰，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再将其重新注入患者体内。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。

“CAR-T细胞必须大量繁殖才能使用，”在UNIGE医学院医学系和HUG肿瘤学系Denis Migliorini博士实验室协调这项研究的研究员Mathias Wenes解释说。“但患者的病史，加上扩增过程，耗尽了细胞:它们达到了一种最终分化的状态，这种状态促使它们的生命周期结束，而没有给它们留下时间来发挥作用。”

癌细胞和免疫细胞的共同机制

在缺氧的情况下，癌细胞依靠一种非常特殊的生存机制:它们通过一种被称为“还原性羧化”的化学反应，代谢谷氨酰胺作为一种替代的能量来源。“免疫细胞和癌细胞具有相当相似的新陈代谢，这使它们能够非常迅速地增殖。我们确实在这里发现T细胞也使用这种机制，”该研究的第一作者Alison Jaccard解释说。

为了研究还原性羧化的作用，科学家们在白血病和多发性骨髓瘤(两种血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T细胞中的这一机制。Mathias Wenes总结道:“我们改良的CAR-T细胞正常繁殖，并没有失去攻击能力，这表明还原羧基化对它们来说不是必需的。”

用这些CAR-T治疗的小鼠

更重要的是，用这种方法治疗的小鼠实际上治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。“没有还原性羧化，细胞不再分化，并维持其抗肿瘤功能更长时间。甚至，这是我们发现的核心，它们倾向于转化为记忆T淋巴细胞，这是一种保留需要攻击的肿瘤元素记忆的免疫细胞。”

记忆T淋巴细胞在继发性免疫反应中起关键作用。它们保留了以前遇到的病原体的记忆，并可以在病原体再次出现时重新激活——就像病毒的情况一样，但也包括肿瘤病原体——提供更持久的免疫保护。“同样的原理也适用于CAR-T细胞:记忆细胞数量越多，抗肿瘤反应越有效，临床结果越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功的关键因素。”

代谢和基因表达之间的相互作用。

展开后，我们每个细胞中包含的DNA大约有两米长。为了适应微小的细胞核，它被浓缩在一种叫做组蛋白的蛋白质周围。为了使基因转录发生，特定的DNA区域需要通过修饰组蛋白来展开。

当T细胞被激活时，组蛋白修饰发生，一方面浓缩DNA并阻止确保寿命的基因转录，另一方面打开并允许驱动其炎症和杀伤功能的基因转录。还原性羧化直接作用于代谢物的产生，这些代谢物是修饰组蛋白的小化学元素，影响DNA包装，并阻止长寿基因的可及性。它的抑制作用维持了这些基因的打开，并促进它们转化为长期记忆的CAR-Ts。

很快会有临床应用吗?

科学家们用来阻止还原性羧化的抑制剂是一种已经被批准用于治疗某些癌症的药物。“因此，我们建议重新定位它，以扩大其使用范围，并在体外产生更强大的CART细胞。当然，它们的有效性和安全性需要在临床试验中进行检验，但我们有很好的希望!”作者总结道。

参考文献:“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation” by Alison Jaccard, Tania Wyss, Noelia Maldonado-Pérez, Jan A. Rath, Alessio Bevilacqua, Jhan-Jie Peng, Anouk Lepez, Christine Von Gunten, Fabien Franco, Kung-Chi Kao, Nicolas Camviel, Francisco Martín, Bart Ghesquière, Denis Migliorini, Caroline Arber, Pedro Romero, Ping-Chih Ho and Mathias Wenes, 20 September 2023, Nature.