Nature Aging:尿石素A 逆转“衰老”造血干细胞血液重建能力

　　实验证明尿石素A能够诱导线粒体自噬，能够清除掉衰老引起的造血干细胞线粒体异常积聚，使造血干细胞恢复血液重建功能，提高免疫力。尿石素A 由富含鞣花单宁的食物经肠道菌群自然代谢产生的，这类食物最著名的包括石榴、坚果、草莓和覆盆子等，多吃有益。

　　

随着年龄的增长，我们的造血系统和免疫系统会逐渐衰退，从而使老年人更容易受到造血功能衰竭、感染和肿瘤等疾病的影响。衰老显著降低造血干细胞生成新血细胞的能力，扰乱免疫细胞生成的平衡，使之更倾向于髓系谱系(髓系偏向)。这些与年龄相关的变化伴随着造血干细胞中线粒体的异常积累，与其代谢变化直接相关，提示造血干细胞线粒体自噬缺陷可能是影响干细胞的功能和命运的原因之一。线粒体是细胞内负责能量代谢的关键细胞器，其功能的异常会导致细胞衰老和死亡。

瑞士洛桑大学肿瘤系免疫衰老和干细胞代谢小组的负责人Nicola Vannini最近领导的一项研究发现，具有线粒体调节功能的Urolithin A，又称尿石素A，可以逆转这一衰老过程。该研究论文发表在《Nature Aging 》杂志上。

Urolithin A，又称尿石素A，是天然多酚化合物鞣花单宁经肠道微生物代谢产生的次生代谢产物，被认为具有抗炎、抗衰老、抗氧化、诱导线粒体自噬等作用，能够穿过血脑屏障，可以抑制PI3K/Akt/mTOR信号。

Vannini及其同事在尿石素A的存在的条件下培养“老化”造血干细胞，发现尿石素A能够纠正造血干细胞中线粒体的异常积累，促进线粒体循环，从而显著恢复“老化”造血干细胞的能量代谢和功能——正常造血能力。这就使得解决造血干细胞随着时间“衰老”导致与年龄相关的免疫系统减弱成为可能。

在小鼠活体实验中，Vannini及其同事证实了尿石素A可以恢复18个月或以上的老龄小鼠中的造血干细胞的功能。

首先在尿石素A存在条件下培养造血干细胞，将其移植到辐照小鼠体内。尿石素A可使小鼠造血干细胞的造血功能恢复到8- 12周龄幼鼠造血干细胞的水平。移植细胞在小鼠淋巴组织、骨髓和脾脏中均有活性。然后将移植小鼠的骨髓再一次移植到其他受辐照小鼠体内，造血干细胞恢复的功能可维持20周。

研究人员还给老龄小鼠喂了4个月的尿石素A增强饮食，以研究尿石素A在体内是否能恢复造血干细胞的造血和免疫功能。每月监测显示，治疗组和未治疗组之间的血液细胞组成并没有差异，然而骨髓造血干细胞和祖细胞群显示造血干细胞和淋巴祖细胞的扩增，而髓系祖细胞未见变化。

当移植到辐照小鼠体内时，尿石素处理小鼠的骨髓比未处理小鼠的骨髓具有更高的血液重建能力。这些改善性在二次移植中保持不变。

为了评估这种造血功能的改善是否也会导致免疫系统功能的改善，研究人员让接受尿石素A治疗8周的老龄小鼠感染了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎。感染后8天评估的病毒特异性免疫反应显示，尿石素A治疗的小鼠能更好地控制病毒，CD8+ T细胞反应增强，可直接归因于造血干细胞功能的恢复。研究人员还证实尿石素A通过触发线粒体自噬和线粒体再循环发挥作用，且诱导线粒体清除并不改变造血干细胞的基础代谢。总的来说，这些实验表明尿石素A可以增强老龄小鼠的造血系统和免疫系统。

他们的研究还表明，补充尿石素A的食物可增强造血干细胞功能，恢复淋巴细胞，纠正随着年龄增长而产生的淋巴细胞和骨髓免疫细胞之间的不平衡，提高老龄小鼠对病毒感染的免疫反应。研究结果表明，促进线粒体循环可以逆转造血系统和免疫系统的衰老表型。

尿石素A是由富含鞣花单宁的食物经肠道菌群自然代谢产生的，这类食物最著名的包括石榴、坚果、草莓和覆盆子等。该化合物也由瑞士生物技术公司Amazentis SA的美国子公司Timeline Nutrition Inc.合成并作为营养品销售。该公司领导了合成和测试尿石素A的研究。其他研究表明，尿石素可以防止衰老、与年龄有关的影响肌肉、关节和其他器官的疾病，并促进肌肉强化和增加运动阻力。看来老年人平时多补充此类食物或有益。

Vannini表示：“这是第一次证明用健康的线粒体替代有缺陷的线粒体可以逆转造血干细胞的衰老。” “在‘老化’人类造血干细胞中测试了这一点，可以证明其功能显著增强。因此，我预计它会对人类免疫系统产生类似的影响，” “现在我们想测试这种分子在化学诱导免疫衰老的情况下增强免疫功能的能力，这个到目前为止还没有有效的治疗方法。尿石素A 有望提高这些人对疫苗接种的反应能力，保护自己免受感染和肿瘤复发。”

这项研究的发现为未来开发抗衰老治疗提供了新的方向。除了逆转造血系统和免疫系统的衰老，尿石素A 还可能对其他器官和细胞类型具有抗衰老作用。未来研究人员将继续深入研究尿素A的作用机制和应用范围，为人类抗衰老研究提供更多的科学依据