新方法阐明蛋白质上的可药物位点

　　斯克里普斯研究所的科学家开发了一种新的高分辨率技术，用于在活细胞中寻找潜在的治疗靶点。这一发现可能会为几乎所有人类疾病带来更有针对性的治疗方法。

　　

对于世界各地的许多研究人员来说，确定新的方法来靶向与人类疾病有关的蛋白质是一个优先事项。然而，发现如何改变这些蛋白质的功能是很困难的，尤其是在活细胞中。现在，斯克里普斯研究所的科学家们已经开发出一种新方法来研究蛋白质如何与人类细胞中的药物小分子相互作用，从而揭示了如何潜在地靶向治疗它们的关键信息。

该策略于2024年1月2日发表在《自然化学生物学》杂志上，它结合了化学和分析技术来揭示蛋白质和小分子结合在一起的特定位置。最终，这种方法可能会导致更有针对性和更有效的治疗方法的发展。

“我们的新技术可以用来在任何人类疾病的蛋白质上找到新的药物位点，从癌症到阿尔茨海默病，”化学系副教授克里斯托弗·帕克博士说，他是这项研究的高级作者。“我们可以不受限制地使用它。我们的工作有可能引领一种全新的药物发现方式。”

帕克实验室的目标是发现蛋白质在每种人类细胞类型中的功能，从而开发出针对多种人类疾病的有效疗法。在这项研究中，帕克和他的团队在斯克里普斯研究所(Scripps Research)教授本杰明·克拉瓦特(Benjamin Cravatt)的实验室开展了最初的工作，创造了一种新的方法来研究蛋白质如何与活细胞中的小分子相互作用。他们开发了一种分析策略，以比以往更高的分辨率更好地了解这些蛋白质是如何与小分子结合的。为了做到这一点，他们使用了一种叫做光亲和探针的化学探针，这种探针是一种可以被光激活的分子，可以让探针捕获结合的蛋白质。

通过用光亲和探针收集蛋白质相互作用的数据，帕克团队确定了蛋白质上小分子可以连接和结合的位置。从本质上讲，研究小组发现了超过1000个新的锁(蛋白质上的结合位点)和相应的键(小分子)，其中绝大多数是以前没有报道过的小分子结合的新地方。此外，他们还发现了结合位点的新特征，比如新的形状。

共同第一作者、帕克实验室前博士后雅各布·沃兹尼亚克(Jacob M. Wozniak)说:“确定这些特定的结合位点将帮助科学家设计出更适合这些口袋的新分子，可能会带来更有效的治疗方法。”该论文的另一位共同第一作者是李伟超博士，他也是帕克实验室的一名研究助理。

利用这项研究中的大量数据，并与合著者Stefano Forli博士(综合结构和计算生物学系副教授)合作，作者随后模拟了某些分子如何与这些蛋白质结合。这个信息库可以用来设计更有针对性地与蛋白质相互作用的治疗方法。

帕克说:“我们的新工艺为人类细胞的治疗干预和发现提供了更多的机会。”“接下来，我们计划使用这项技术来靶向与自身免疫性疾病和癌症相关的蛋白质。”