第一个完整的哺乳动物大脑细胞图谱揭示超过5300种细胞类型

　　研究人员绘制了一幅开创性的哺乳动物大脑细胞图谱，详细描述了成年小鼠大脑中5300多种细胞类型。这一图谱源自广泛的研究，是了解大脑功能和进化的重要一步，并有望精确治疗大脑疾病。

　　

高分辨率地图集绘制了超过5300种细胞类型的神经社区。

6年后，科学家们用3200万个细胞绘制出了第一张哺乳动物大脑的完整细胞图谱。在《Nature》杂志上发表的一组10篇论文中，一个研究网络公布了一份地图集，对成年小鼠大脑中每个细胞的位置和类型进行了分类。研究小组利用先进的技术对单个细胞进行了分析，确定了超过5300种细胞类型，远远超过了以前所知的数量，并确定了它们在大脑复杂地理结构中的位置。

揭示大脑的复杂结构

艾伦脑科学研究所执行副总裁兼主任Hongkui Zeng博士表示，拥有一个完整的大脑“部件清单”将有助于加快解开其工作原理的努力。

“这是一项里程碑式的成就，为研究大脑功能、发育和进化的下一阶段打开了大门，类似于研究基因功能和基因组进化的参考基因组，”领导其中一项研究的Zeng说。“我的同事们说，我们发现的5000种细胞类型将使神经科学家在未来20年里忙于弄清楚这些细胞类型的作用以及它们在疾病中如何变化。”

基于基因表达的整个小鼠大脑中细胞类型的详细分类和分布。已经确定了5000多种细胞类型，并可以根据它们彼此的相似性进行分组。每个组都绘制为UMAP，以突出特定组中细胞类型之间的关系，并且每个组都可以分配到特定的解剖位置。

这项集体工作是美国国立卫生研究院大脑倡议细胞普查网络(BICCN)的巅峰之作。数百名研究人员为该项目做出了贡献，该项目由美国国立卫生研究院的大脑研究通过推进创新神经技术(BRAIN)倡议或大脑倡议资助。

美国国立卫生研究院大脑计划主任John Ngai博士说:“我们以前站在黑暗中，这一里程碑式的成就闪耀着明亮的光芒，让研究人员以一种我们以前无法想象的方式了解细胞类型和细胞群之间的位置、功能和途径。这个产品证明了这种前所未有的跨领域合作的力量，并为我们更精确的脑部治疗铺平了道路。”

将遗传学与大脑地理学联系起来

通过将单细胞RNA测序与空间转录组学相结合——确定哪些基因在单个细胞中表达以及这些细胞位于何处的方法——Zeng和她的合作者揭示了大脑惊人的复杂性和多样性。

图谱的一个重要启示是细胞的遗传身份与其空间位置之间的深层联系。这种关系强调了位置如何塑造功能，为了解大脑不同区域的进化史和复杂的相互作用提供了线索。

“我们看到了大脑回路的组成部分，”Zeng说。“大脑的组织可能反映了它的进化史。”

一个有趣的发现是大脑下部(“腹侧”)和上部(“背侧”)之间不同的细胞组织。虽然古代的腹侧部分具有相互关联的细胞马赛克，但较近的背侧部分包含较少但高度分化的细胞类型。这种区别可能是破译不同大脑区域如何进化出独特作用的关键，例如，腹侧部分负责基本生存，背侧部分负责适应。

解开细胞通讯的秘密

研究人员还发现，转录因子——一种调节基因活动的蛋白质——包含了一种“密码”，它指定了细胞的身份。

该图谱还揭示了脑细胞是如何通过一系列不同的信号分子相互交流的，这些信号分子在细胞间传递信息。这种多样性使不同细胞类型之间的复杂相互作用成为可能。

曾轶可说，独立收集的基因组、表观基因组和空间数据集之间的强一致性提供了高度的信心，表明该图谱不仅绘制了细胞身份，还捕获了哺乳动物大脑发育的真实组织蓝图。

前进的道路:应用程序和扩展

展望未来，该图谱可以作为其他物种——也就是我们人类——大脑中类似图谱的模型。这项工作已经在进行中。

它还提供了基因靶细胞类型的指南，使工具能够研究特定的功能和疾病。Zeng说，这可能为精确治疗铺平道路。

“我们知道许多疾病起源于大脑的特定部位，可能是特定的细胞类型，”Zeng说。“有了这张地图，我们可以更精确地了解疾病的功能障碍，然后创建针对这些特定细胞类型的遗传或药理学工具，以实现更大的功效和最小的副作用。”

对脊髓研究的贡献

艾伦研究所的科学家们还共同领导了一项研究，创建了连接大脑和脊髓的神经元的详细地图，使运动和感觉调节成为可能。在这项研究中，由哈佛大学的何志刚博士和卡拉·温特博士领导的研究小组提供了迄今为止这些脊髓投射神经元(SPNs)最深入的特征。通过将这些神经元的分子身份和位置整合到一个图谱中，科学家们深入了解了这个复杂的网络是如何控制功能和运动的。温特说:“有了这些细胞类型的基线图，我们现在可以研究脊髓损伤或中风是如何改变它们的，并有希望开发出针对性的治疗方法。”

艾伦研究所的科学家们参与了另外五项研究，包括:

• 整个小鼠大脑中细胞类型的空间图谱。在这项由哈佛大学Xiaowei Zhuang士领导的研究中，科学家们利用超过1100个基因的空间解析转录组学分析，揭示了整个小鼠大脑中超过5000个转录不同簇的空间组织。将细胞图谱注册到艾伦共同坐标框架，可以量化每个大脑区域的细胞类型组成和组织。高分辨率的空间图揭示了数百种细胞类型对之间的细胞-细胞相互作用和分子基础。

• 不同物种间基因调控程序的比较，包括人类。在这项研究中，研究人员分析了DNA的某些区域，这些区域就像开关一样，可以打开或关闭基因，控制细胞的身份。研究小组发现，所谓的跳跃基因——可以在基因组中移动的dna序列——构成了新皮层中大部分人类特有的“开关”。作者说，由于这些相同的区域也可能与神经退行性疾病有关，进一步的研究可以为新的治疗方法指明方向。“这些数据对遗传学家来说是一座金矿，他们现在可以开始揭示精神分裂症等复杂特征的分子基础，”加州大学圣地亚哥分校的Bing Ren博士说，他与索尔克研究所的约瑟夫·埃克博士共同领导了这项研究。

Molecularly defined and spatially resolved cell atlas of the whole mouse brain by Meng Zhang, Xingjie Pan, Won Jung, Aaron R. Halpern, Stephen W. Eichhorn, Zhiyun Lei, Limor Cohen, Kimberly A. Smith, Bosiljka Tasic, Zizhen Yao, Hongkui Zeng and Xiaowei Zhuang, 13 December 2023, Nature.

Conserved and divergent gene regulatory programs of the mammalian neocortex by Nathan R. Zemke, Ethan J. Armand, Wenliang Wang, Seoyeon Lee, Jingtian Zhou, Yang Eric Li, Hanqing Liu, Wei Tian, Joseph R. Nery, Rosa G. Castanon, Anna Bartlett, Julia K. Osteen, Daofeng Li, Xiaoyu Zhuo, Vincent Xu, Lei Chang, Keyi Dong, Hannah S. Indralingam, Jonathan A. Rink, Yang Xie, Michael Miller, Fenna M. Krienen, Qiangge Zhang, Naz Taskin, Jonathan Ting, Guoping Feng, Steven A. McCarroll, Edward M. Callaway, Ting Wang, Ed S. Lein, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker and Bing Ren, 13 December 2023, Nature.