PNAS：利用人体自身的细胞来治疗创伤性脑损伤

　　外伤性脑损伤(tbi)会造成持久的损伤，但要阻止它们引起的猖獗的脑部炎症是很困难的。由Samir Mitragotri领导的Wyss, seas和mgh的一个研究小组利用巨噬细胞(一种迁移到大脑的免疫细胞)进行了一种新的治疗。通过附着微粒“背包”，使巨噬细胞处于愈合状态，他们将模拟TBI的猪脑损伤的大小减少了56%。

　　

科学家们发明了一种治疗创伤性脑损伤(TBI)的新方法，可以使猪的脑损伤缩小56%，并显著降低局部炎症水平。这种新方法利用巨噬细胞，巨噬细胞是一种白细胞，可以调节体内的炎症，以应对感染和损伤。研究小组制造了一种圆盘状的微粒，叫做“背包”，里面含有抗炎分子，然后把它们直接附着在巨噬细胞上。当细胞到达大脑的损伤部位时，这些分子使细胞处于抗炎状态，使它们能够减少局部炎症并减轻造成的损伤。这项研究发表在PNAS Nexus上。 

“每年都有数百万人遭受创伤性脑损伤，但目前除了控制症状之外没有其他治疗方法。“我们已经应用了我们的细胞背包技术-我们以前用于改善巨噬细胞对癌性肿瘤的炎症反应-在大脑中提供局部抗炎治疗，这有助于减轻在人类相关模型中导致组织损伤和死亡的失控炎症的级联反应，”资深作者Samir Mitragotri博士说。

阻止失控的炎症反应

在美国，每年有超过100万人遭受创伤性脑损伤(TBI)，其中约23万人住院治疗，近7万人死于与TBI相关的原因。目前除了控制病人的症状外，还没有治疗创伤性脑损伤对脑组织造成的损伤的方法。脑外伤造成损伤的主要驱动因素之一是大脑中失控的炎症级联反应。 

当细胞因撞击而死亡时，它们会释放一种促炎细胞因子分子的混合物，吸引免疫细胞来清除损伤。但同样的细胞因子分子也会破坏血脑屏障，导致血液渗入大脑。大脑中的血液积聚会导致肿胀、氧气输送受损和炎症加剧，并造成出血和损伤的恶性循环，从而导致更多细胞死亡。 

Mitragotri实验室在这个问题中看到了机会。 

“人们普遍认为抗炎疗法对治疗创伤性脑损伤是有效的，但到目前为止，没有一种疗法在临床上被证明是有效的。我们之前对巨噬细胞的研究表明，当它们到达损伤部位时，我们可以使用背包技术有效地引导它们的行为。由于这些细胞在人体对脑外伤的自然免疫反应中已经是活跃的参与者，我们有一种预感，我们可以增强先前存在的生物学来减少最初的损害，”共同第一作者、威斯研究所和SEAS的博士后Rick Liao博士说。 

"身体，治愈你自己"用背包

巨噬细胞是可塑性很强的细胞，可以在促炎和抗炎状态之间“切换”。虽然该团队之前在癌症方面的工作主要集中在使巨噬细胞在到达肿瘤减少炎症的微环境时保持促炎状态，但这个新项目将试图做相反的事情:在炎症肆虐的脑损伤环境中保持巨噬细胞“平静”。 

为此，他们使用了先前设计用于治疗多发性硬化症的圆盘状“背包”，其中包含两层抗炎分子:地塞米松(一种类固醇)和白细胞介素-4(一种促使巨噬细胞进入抗炎状态的细胞因子)。然后，他们在体外将这些微粒与人类和猪的巨噬细胞一起培养，发现这些背包稳定地粘在细胞上，没有造成任何负面影响。他们还观察到，使用他们的背包降低了促炎生物标志物的表达，增加了抗炎生物标志物的表达，使猪巨噬细胞保持在愈合状态。 

但为了证明这种转变在体内有效，他们必须在体内测试携带背包的巨噬细胞。他们选择猪作为他们的模型生物，因为猪的大脑结构和对损伤的反应比老鼠更接近于人类。 

“也许我们在这个项目中面临的最大挑战是扩大生产规模，以满足我们进行实验的需要。我们之前的研究是在啮齿动物身上进行的，每个受试者需要大约200万个巨噬细胞和400万个背包。对于猪的研究，我们需要每个受试者1亿个巨噬细胞和2亿个背包-在人类身上施用的规模上-以及许多援助之手，”共同第一作者Neha Kapate博士说，他是Wyss研究所和SEAS的博士后研究员。最终的团队由来自Wyss研究所、哈佛大学、麻省理工学院和麻省总医院(MGH)的20多名成员组成。

 一旦他们产生了足够的携带在背包上的猪巨噬细胞，他们就在脑外伤后4小时将它们注入猪的血液中。七天后，他们分析了这些动物的大脑。接受巨噬细胞治疗的猪在损伤部位周围出现了高浓度的细胞，病灶缩小了56%，出血明显少于未接受巨噬细胞治疗的动物。 

局部免疫细胞也显示出较低的促炎激活标志物CD80，这表明巨噬细胞通过减少大脑中的炎症完成了损伤控制。证实该数据的是，治疗动物血液和脑脊液中两种可溶性炎症生物标志物的水平低于未治疗动物。巨噬细胞治疗也未引起任何不良反应。 

该团队计划开展未来的研究，重点阐明他们的抗炎巨噬细胞疗法如何影响血脑屏障的完整性以防止出血，这也有望治疗出血性中风等其他疾病。

 “巨噬细胞对其局部环境的易感性历来阻碍了科学家充分利用其免疫调节能力。这项令人印象深刻的研究描述了一种真正新颖且潜在强大的基于巨噬细胞的治疗方法，以有效且非侵入性的方式治疗炎症，炎症是许多人类疾病的根本原因，这种方法与生物学合作，而不是对抗它。”Wyss创始董事Donald Ingber博士同时也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的血管生物学Judah Folkman教授说。