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没有副作用的止痛药
【字体: 大 中 小 】 时间:2024年01月04日 来源:PNAS
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研究人员在临床前研究中发现了一种能够抑制四种疼痛的小分子。
由纽约大学牙科学院疼痛研究中心领导的一项新研究,最近发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,在疼痛管理方面取得了重大突破。研究人员筛选了2700万种潜在新药,在动物实验中发现了一种能有效逆转四种慢性疼痛的化合物。
这种小分子通过与钙通道的内部区域结合,间接调节它。值得注意的是,它比加巴喷丁(一种常用的止痛药)的效果更好,但没有相关的麻烦副作用。
根据纽约大学疼痛研究中心主任、纽约大学牙科学院分子病理生物学教授Rajesh Khanna的说法,钙通道在疼痛信号传导中起着核心作用,部分是通过释放谷氨酸和GABA等神经递质——“疼痛信号的货币”来实现的。Cav2.2(或N型)钙通道是三种临床可用药物的靶点,包括加巴喷丁(以包括Neurontin在内的品牌销售)和普瑞巴林(Lyrica),这两种药物广泛用于治疗神经痛和癫痫。
加巴喷丁通过与Cav2.2钙通道的外部结合,影响通道的活性来减轻疼痛。然而,像许多止痛药一样,加巴喷丁的使用也有副作用。
“开发副作用最小的有效疼痛管理是至关重要的,但创造新的治疗方法一直具有挑战性,”PNAS研究的资深作者Khanna说。“我们的实验室不是直接针对已知的缓解疼痛的目标,而是专注于间接针对与疼痛有关的蛋白质。”
Khanna长期以来一直对一种叫做CRMP2的蛋白质感兴趣,它是Cav2.2钙通道的关键调节剂,从内部与通道结合。他和他的同事们之前发现了一种从CRMP2中提取的肽(氨基酸的一小部分),可以使CRMP2与钙离子通道分离。当这种被称为钙通道结合结构域3或CBD3的肽被递送到细胞中时,它作为诱饵,阻止CRMP2结合到钙通道内部。这导致进入钙通道的钙减少,神经递质释放减少,从而在动物实验中减少疼痛。
肽很难作为药物合成,因为它们是短效的,很容易在胃中降解,所以研究人员试图创造一种基于CBD3的小分子药物。从组成CBD3肽的15种氨基酸开始,他们把注意力集中在两种氨基酸上,研究表明这两种氨基酸负责抑制钙流入和减轻疼痛。
“在这一点上,我们意识到这两种氨基酸可以成为设计小分子的基石,”Khanna说。
通过与匹兹堡大学的同事合作,研究人员进行了计算机模拟,筛选了一个包含2700万种化合物的文库,以寻找与CBD3氨基酸“匹配”的小分子。
模拟将库缩小到77种化合物,研究人员通过实验测试了它们是否减少了钙的流入量。这进一步将化合物池减少到九种,使用电生理学来评估通过钙通道的电流的减少。
一种被研究人员命名为CBD3063的化合物成为最有希望治疗疼痛的候选者。生化实验表明,CBD3063破坏CaV2.2钙通道与CRMP2蛋白的相互作用,减少钙进入通道,减少神经递质释放。
“许多科学家已经筛选了相同的化合物库,但一直试图从外部阻断钙通道。我们的目标,这两个来自CRMP2的氨基酸,位于细胞内部,这种间接的方法可能是我们成功的关键。”
Khanna的实验室随后用小鼠模型测试了CBD3063与损伤相关的疼痛。这种化合物在雄性和雌性鼠身上都能有效地减轻疼痛——值得注意的是,在与加巴喷丁的头对头测试中,研究人员需要使用远少于加巴喷丁(30毫克)的CBD3063(1到10毫克)来减轻疼痛。
为了探索CBD3063是否有助于治疗不同类型的慢性疼痛,康纳与弗吉尼亚联邦大学、密歇根州立大学和罗格斯大学的研究人员合作。合作者进行了类似的研究,用CBD3063治疗化疗引起的神经病变、炎症性疼痛和三叉神经痛的动物模型,都成功地逆转了疼痛,类似于加巴喷丁。
但与加巴喷丁不同的是,CBD3063的使用没有副作用,包括镇静作用、记忆和学习等认知能力的改变、心率和呼吸的改变。
研究人员正在继续研究CBD3063,改进其化学成分,并进行额外的测试,以研究该化合物的安全性,并评估是否会产生耐受性。
从长远来看,他们希望将CBD3063衍生药物带入临床试验,努力为安全有效的缓解疼痛提供新的选择。
“确定这种一流的小分子是超过15年研究的高潮。虽然我们的研究仍在继续,但我们渴望为有效治疗慢性疼痛提供一种优于加巴喷丁的替代药物。
参考:“A peptidomimetic modulator of the CaV2.2 N-type calcium channel for chronic pain” by Kimberly Gomez, Ulises Santiago, Tyler S. Nelson, Heather N. Allen, Aida Calderon-Rivera, Sara Hestehave, Erick J. Rodríguez Palma, Yuan Zhou, Paz Duran, Santiago Loya-Lopez, Elaine Zhu, Upasana Kumar, Rory Shields, Eda Koseli, Bryan McKiver, Denise Giuvelis, Wanhong Zuo, Kufreobong E. Inyang, Angie Dorame, Aude Chefdeville, Dongzhi Ran, Samantha Perez-Miller, Yi Lu, Xia Liu, null Handoko, Paramjit S. Arora, Marcel Patek, Aubin Moutal, May Khanna, Huijuan Hu, Geoffroy Laumet, Tamara King, Jing Wang, M. Imad Damaj, Olga A. Korczeniewska, Carlos J. Camacho and Rajesh Khanna, 16 November 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
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