唐氏综合症蛋白质相互作用揭示新的分子机制

　　京都大学的研究人员在了解唐氏综合症方面取得了重大进展，重点研究了蛋白激酶DYRK1A。他们的发现为唐氏综合症和自闭症谱系障碍的分子机制以及治疗这些疾病的潜在临床应用提供了新的见解。

　　

最近的一项研究揭示了FAM53C在调节DYRK1A中的作用，为唐氏综合征的细胞机制和潜在的临床意义提供了新的见解。

唐氏综合症是一种由细胞分裂和分化异常引起的先天性疾病，最常见于神经发育迟缓和其他健康并发症的新生儿。

遗传缺陷导致蛋白激酶DYRK1A功能障碍，该蛋白激酶编码于21号染色体上，与唐氏综合征和自闭症谱系障碍密切相关。DYRK1A作为治疗多种疾病的靶分子备受关注，但调节DYRK1A酶的具体细胞机制尚不清楚。

现在，京都大学的研究人员已经确定了FAM53C蛋白及其抑制DYRK1A的作用，这种抑制作用使细胞质内的蛋白激酶失去活性。

细胞质中与FAM53C结合的DYRK1A活性较低。细胞核中未与FAM53C结合的DYRK1A是高度活跃的。功能异常引起各种神经精神发育和功能障碍。图片来源:京都/富山乐司/宫田佳彦

“我们的发现证明了DYRK1A细胞内调节机制在神经精神系统正常发育和功能中的重要作用，”京都大学生物研究研究生院的第一作者Yoshihiko Miyata说。“人类大脑高度复杂的发育和活动的分子调控令我着迷，除了神经精神症状外，唐氏综合症还可能导致早发性阿尔茨海默病、2型糖尿病和面部发育不良。鉴于DYRK1A的重要性，我们已经探索了作为其相互作用对应物的潜在分子。”

DYRK1A控制许多生物功能，包括神经系统的发育和功能。在细胞水平上，这种关键蛋白磷酸化细胞质和细胞核中的各种其他蛋白，以调节细胞周期、细胞分化、细胞骨架形成和DNA损伤反应。

在之前的一项研究中，Miyata的团队确定DCAF7/WDR68是DYRK1A的主要结合蛋白，随后使用质谱法发现了其他调节DYRK1A功能和细胞位置的相互作用蛋白。值得注意的是，结构灵活的FAM53C蛋白直接与DYRK1A负责蛋白磷酸化的区域结合。这种相互作用降低了DYRK1A的激酶活性，将DYRK1A牢牢地固定在细胞质内而细胞核外，就像在正常脑组织中一样。

“FAM53C介导的蛋白激酶活性调节可能会显著影响由DYRK1A正常和异常水平引起的基因表达调节，这给我们提供了许多潜在的临床见解，”Miyata建议。

参考文献:“Identification of FAM53C as a cytosolic-anchoring inhibitory binding protein of the kinase DYRK1A” by Yoshihiko Miyata and Eisuke Nishida, 6 October 2023, Life Science Alliance.