新研究揭示了关键的“管家”基因元素及其对抗癌症的强大作用

　　最近一项关于遗传控制元件的研究表明，每种细胞类型中都有大约11000个基因调控因子活跃，也被称为内务顺式调控元件(hk - cre)。这些元素在维持细胞稳定性方面是至关重要的，超越了传统的基因调控，影响了健康细胞类型的各种细胞功能。此外，这些“管家”元素的一个子集，特别是那些与锌指基因相关的元素，被发现在多种癌症中活性降低，这表明它们是潜在的“管家”肿瘤抑制因子。

　　

技术进步使科学家能够全面探索遗传控制因素，揭示遗传密码中基因激活机制的复杂性。新的证据挑战了简单的观点，即顺式调控元件(cre)仅仅是基因的开/关开关，强调它们表现出复杂行为的能力，例如同时增强基因活性和启动基因转录，例如同时增强子和启动子活性。这些开关不仅对增强特定基因很重要，而且对保持细胞健康的基本功能也至关重要。现在，在日本进行的一项研究揭示了在每一种细胞类型中都存在大约11000个重要的基因开关，这些开关被称为“管家顺式调节元件”(hk - cre)，它们在维持我们细胞的稳定性和功能方面发挥着作用，远远超出了管家基因的调节作用。本研究由日本东京大学医学科学研究所的计算机功能分析实验室(Nakai实验室)的科学家进行:实验室负责人Kenta Nakai教授和助理教授Martin Loza博士与日本京都大学生命与医学科学研究所的副教授Alexis Vandenbon博士合作。他们的研究成果发表在2023年12月12日的《核酸研究》杂志上。

在谈到他的研究动机时，Loza博士说:“考虑到癌症和表观遗传成分突变之间的重要联系，我们获得的每一个小见解都可能是对抗这种疾病的关键，这种疾病已经悲惨地夺走了无数人的生命。通过广泛的生物信息学分析，我们旨在强调hk - cre对基本细胞过程的深远影响，包括它们作为基本管家肿瘤抑制因子的潜力。”研究小组发现，hk - cre不仅仅局限于调节已被充分研究的内务基因(HKGs)，后者仅占与这些元素相关基因的不到20%。相反，这些元件主要存在于更多基因(约8000个)的核心启动子区域，表明除了典型的管家基因功能外，它们还具有更广泛的调节作用。通过生物信息学分析和利用不同的公共数据集，研究小组在50种随机选择的健康细胞类型中验证了hk - cre的稳健性，确认了hk - cre在基因组中的位置。这些元件高度保守，位于未甲基化的富含cpg的区域，这一特性与它们的内务调节功能密切相关。

Loza博士分享了他对分析的担忧，他说:“通过利用多组学数据的生物信息学分析，我们提供了一种利用公开可用数据集探索不同生物机制的方法。我们预计，采用类似的工作流程可以大大简化分析，减少涉及新数据的综合研究所需的时间和财务投资。”

研究小组注意到管家核心启动子(HK-CPs)之间复杂的合作相互作用，通过启动子-启动子相互作用形成复杂的调控网络。这些观察结果暗示，这种相互作用不仅对HKGs有重大影响，而且对各种细胞类型的特异性基因也有重大影响。将他们的注意力转向癌细胞，研究人员发现，由于甲基化异常，hk - cre的一个子集在不同的癌症亚型中表现出活性降低，特别是那些与19号染色体亚端粒区域聚集的锌指基因有关的亚甲基化。研究发现，ZNF135、ZNF154、ZNF667和ZNF667- as1等基因受到这些基础核心启动子的影响，表明它们有可能成为看家肿瘤抑制基因。

Loza博士说:“在我们的研究中检测到的基因在多种癌细胞系中表现出活性下降，各种癌症项目的生存分析显示，在胰腺腺癌和葡萄膜黑色素瘤等不同癌症类型中，生存概率显著增加。”

从本质上讲，这项研究的结果揭示了一类以前未知的hk - cre，它们对细胞稳定性至关重要，并将其影响扩展到管家基因调控之外。“我们对内务肿瘤抑制基因的发现揭示了癌症治疗的新途径，利用每个细胞DNA中的内在元素。未来的癌症治疗方法，集中在这些管家肿瘤抑制基因上，提供了一种独特的解决方案，可以潜在地针对广泛的癌症，避开与个性化医疗相关的挑战，”Loza博士评论道。他进一步补充说:“我们关于内窥法顺式调控元件的发现填补了目前关于基因调控过程知识的巨大空白。我们预计，我们的发现将增强对这些过程的理解，并为努力发现基因组中固有元素以对抗各种疾病的研究人员提供宝贵的资源。”

技术进步使科学家能够全面探索遗传控制因素，揭示遗传密码中基因激活机制的复杂性。新的证据挑战了简单的观点，即顺式调控元件(cre)仅仅是基因的开/关开关，强调它们表现出复杂行为的能力，例如同时增强基因活性和启动基因转录，例如同时增强子和启动子活性。这些开关不仅对增强特定基因很重要，而且对保持细胞健康的基本功能也至关重要。现在，在日本进行的一项研究揭示了在每一种细胞类型中都存在大约11000个重要的基因开关，这些开关被称为“管家顺式调节元件”(hk - cre)，它们在维持我们细胞的稳定性和功能方面发挥着作用，远远超出了管家基因的调节作用。本研究由日本东京大学医学科学研究所的计算机功能分析实验室(Nakai实验室)的科学家进行:实验室负责人Kenta Nakai教授和助理教授Martin Loza博士与日本京都大学生命与医学科学研究所的副教授Alexis Vandenbon博士合作。他们的研究成果发表在2023年12月12日的《核酸研究》杂志上。

在谈到他的研究动机时，Loza博士说:“考虑到癌症和表观遗传成分突变之间的重要联系，我们获得的每一个小见解都可能是对抗这种疾病的关键，这种疾病已经悲惨地夺走了无数人的生命。通过广泛的生物信息学分析，我们旨在强调hk - cre对基本细胞过程的深远影响，包括它们作为基本管家肿瘤抑制因子的潜力。”研究小组发现，hk - cre不仅仅局限于调节已被充分研究的内务基因(HKGs)，后者仅占与这些元素相关基因的不到20%。相反，这些元件主要存在于更多基因(约8000个)的核心启动子区域，表明除了典型的管家基因功能外，它们还具有更广泛的调节作用。通过生物信息学分析和利用不同的公共数据集，研究小组在50种随机选择的健康细胞类型中验证了hk - cre的稳健性，确认了hk - cre在基因组中的位置。这些元件高度保守，位于未甲基化的富含cpg的区域，这一特性与它们的内务调节功能密切相关。

Loza博士分享了他对分析的担忧，他说:“通过利用多组学数据的生物信息学分析，我们提供了一种利用公开可用数据集探索不同生物机制的方法。我们预计，采用类似的工作流程可以大大简化分析，减少涉及新数据的综合研究所需的时间和财务投资。”

研究小组注意到管家核心启动子(HK-CPs)之间复杂的合作相互作用，通过启动子-启动子相互作用形成复杂的调控网络。这些观察结果暗示，这种相互作用不仅对HKGs有重大影响，而且对各种细胞类型的特异性基因也有重大影响。将他们的注意力转向癌细胞，研究人员发现，由于甲基化异常，hk - cre的一个子集在不同的癌症亚型中表现出活性降低，特别是那些与19号染色体亚端粒区域聚集的锌指基因有关的亚甲基化。研究发现，ZNF135、ZNF154、ZNF667和ZNF667- as1等基因受到这些基础核心启动子的影响，表明它们有可能成为看家肿瘤抑制基因。

Loza博士说:“在我们的研究中检测到的基因在多种癌细胞系中表现出活性下降，各种癌症项目的生存分析显示，在胰腺腺癌和葡萄膜黑色素瘤等不同癌症类型中，生存概率显著增加。”

从本质上讲，这项研究的结果揭示了一类以前未知的hk - cre，它们对细胞稳定性至关重要，并将其影响扩展到管家基因调控之外。“我们对内务肿瘤抑制基因的发现揭示了癌症治疗的新途径，利用每个细胞DNA中的内在元素。未来的癌症治疗方法，集中在这些管家肿瘤抑制基因上，提供了一种独特的解决方案，可以潜在地针对广泛的癌症，避开与个性化医疗相关的挑战，”Loza博士评论道。他进一步补充说:“我们关于内窥法顺式调控元件的发现填补了目前关于基因调控过程知识的巨大空白。我们预计，我们的发现将增强对这些过程的理解，并为努力发现基因组中固有元素以对抗各种疾病的研究人员提供宝贵的资源。”