表观遗传疗法有望治疗内分泌抵抗性乳腺癌

　　加文大学的研究人员揭示了乳腺癌中产生内分泌抵抗的原因，以及如何潜在地治疗乳腺癌。加文大学的研究人员揭示了乳腺癌中产生内分泌抵抗的原因，以及如何潜在地治疗乳腺癌。

　　

Garvan医学研究所的研究人员发现，内分泌抵抗——乳腺癌死亡的一个主要原因——可以通过一种叫做DNA甲基化的表观遗传变化来支持。该团队成功地逆转了这种甲基化，以减少患者来源的动物模型中的癌症生长。

使用低剂量的表观遗传治疗药物地西他滨(目前用于治疗某些血癌)，研究人员显著抑制了小鼠体内内分泌抵抗性乳腺肿瘤的生长，并将存活时间延长了90%。这一发现将在未来的一期临床试验中进行测试，对于每年仅在澳大利亚就有4000多名被诊断患有内分泌抵抗性乳腺癌的患者来说，这一发现可能会改变游戏规则。

“这项研究发现了一种治疗内分泌抵抗性乳腺癌的全新方法。在我们的研究中，我们不仅找到了一种新的分子机制来解释内分泌抵抗是如何发展的——我们已经确定了一种目前用于临床的治疗方法，可以精确地针对这种机制，”加文癌症表观遗传学实验室主任、发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上的论文的高级作者Susan Clark教授说。

表观遗传变化导致乳腺癌治疗耐药性

据估计，所有诊断出的乳腺癌中有70%是雌激素受体阳性(ER+)，这意味着它们的生长是由雌激素激活的——雌激素是一种对女性性健康和生殖健康起关键作用的激素。虽然抑制体内雌激素的内分泌疗法可以减缓或阻止这些肿瘤的生长，但超过30%的患者会产生耐药性，因为他们的肿瘤不再需要雌激素来生长。

在2020年的一项研究中，加文团队调查了内分泌抗性癌症的表观基因组，即组织和调节DNA活性的指令层，并揭示了内分泌抗性与附着在DNA调节区域的甲基有关，并改变了癌细胞内DNA的3D结构。

乳腺癌治疗的新方法

“在目前的研究中，我们开始使用表观遗传疗法逆转内分泌抗性ER+乳腺癌的异常甲基化模式并恢复3D DNA结构，”第一作者，Garvan癌症组3D表观基因组负责人Joanna Achinger-Kawecka博士说。“我们发现地西他滨去除了特定DNA调控区域的甲基，重新连接了DNA的3D结构，不仅重新激活了雌激素受体的产生，还激活了可以减少癌症生长的肿瘤抑制基因。”

“在单独使用地西他滨治疗患者来源的内分泌抵抗性乳腺癌肿瘤后，我们惊讶地发现小鼠的癌症生长明显减少，”表观遗传生物标志物组负责人、共同第一作者克莱尔·斯特扎克副教授说。“这凸显了研究基本分子机制以最好地指导靶向治疗的重要性。”

地西他滨是一种FDA和tga批准的表观遗传疗法，目前用于成功治疗某些血细胞癌，包括骨髓增生异常综合征，但在其他癌症中的研究有限。虽然目前的研究重点是雌激素受体阳性乳腺癌，但研究人员表示，这种药物也可能对其他由表观遗传变化驱动的内分泌抵抗性癌症有潜在的作用。

Clark教授说:“我们研究的下一阶段将是测试地西他滨与内分泌疗法的结合，这可能更有效地针对这种难以治疗的癌症。我们希望这种结合方法是一个转折点，能够显著改善临床结果。”

The potential of epigenetic therapy to target the 3D epigenome in endocrine-resistant breast cancer