Nature Cancer揭示DNA突变风险的个体差异

　　突变不断发生在我们身体的每个细胞中，是癌症、衰老和神经退化的关键因素。虽然暴露于致突变化学物质或DNA复制过程中的细胞过程错误会导致这些突变，但这些变化在人类染色体上的确切分布和模式到目前为止仍然是一个谜。

　　

突变不断发生在我们身体的每个细胞中，是癌症、衰老和神经退化的关键因素。虽然暴露于致突变化学物质或DNA复制过程中的细胞过程错误会导致这些突变，但这些变化在人类染色体上的确切分布和模式到目前为止仍然是一个谜。

ICREA研究员兼巴塞罗那IRB基因组数据科学实验室负责人Fran Supek博士和同一实验室的博士生Marina Salvadores博士深入研究了DNA突变的景观，揭示了在突变风险方面区分个体的意想不到的模式。

该实验室之前的工作发现了一种“基因组拼写检查器”，这是一种致力于降低人类染色体关键部分突变风险的DNA修复机制。在这些发现的基础上，目前的研究旨在确定突变风险在个体之间是否存在差异，如果存在，则确定驱动这些差异的机制。

Supek博士解释说:“这项研究不仅扩大了我们对影响突变率分布的因素的理解，而且对癌症的进化、治疗策略和再生医学的进步也有重要意义。”

基因组“大数据”分析

为了解决这些问题，研究人员对来自不同器官的4000多个肿瘤的基因组序列进行了全面分析。与以往关注组织特异性突变风险的研究不同，本研究专门针对突变易感性的个体差异。

该团队采用基因组“大数据”方法，使用机器学习算法识别染色体片段之间的循环模式。他们发现了13种不同的模式，其中10种对应于不同类型的组织。出乎意料的是，其余三种模式几乎在所有组织中都被观察到，从而揭示了特定基因的突变密度在个体之间存在显著差异。

串连点点滴滴

为了理解这些意想不到的模式，研究人员检查了额外的数据，包括癌细胞中的基因表达和遗传畸变。分析揭示了细胞增殖增加和突变风险改变之间令人惊讶的相关性。已知调节细胞分裂周期的两个关键肿瘤抑制基因TP53和RB1的破坏被确定为关键影响因素，导致染色体突变风险的变化。

这些染色体片段不仅表现出改变的突变风险，而且对通常不活跃的染色体区域进行了大规模的“重塑”。该研究的第一作者Marina Salvadores解释说:“这种与细胞增殖增加相关的重塑反映了突变风险的变化，为突变和表观遗传改变之间的相互作用提供了独特的见解。”

解码癌症进化

这项研究的意义超出了基础研究。通过确定受个体间突变风险变化影响最大的致癌基因，科学家们为预测癌症进化轨迹提供了路线图。这一知识对于预测对癌症治疗的反应尤其重要，因为它有助于预测肿瘤中耐药突变的发展。

该研究还为人类细胞的表观遗传学提供了有价值的见解，强调表观基因组在响应细胞增殖增加或中断时经历了巨大的变化。这一认识对细胞重编程和再生医学具有潜在的意义，为未来的研究和治疗干预开辟了新的途径。

这项研究得到了ERC和西班牙科学部长Innovación的资助。