替代RNA剪接的失调促进胰腺癌的进展和转移

　　在最近发表在《自然通讯》上的一篇文章中，莫菲特癌症中心的研究人员与Tisch癌症研究所证明，一种名为RBFOX2的蛋白质的失调，参与RNA剪接，有助于胰腺癌的进展和转移。

　　

胰腺癌的预后具有挑战性，其5年总生存率仅为12.5%。诊断经常发生在晚期，特征是转移到远处。胰腺癌转移的复杂分子机制仍然是一个持续研究和探索的主题。在最近发表在《自然通讯》上的一篇文章中，莫菲特癌症中心的研究人员与Tisch癌症研究所合作;圣犹达儿童研究医院;新加坡科学、技术和研究局;和新西兰奥塔哥大学的研究人员证明，一种名为RBFOX2的蛋白质的失调，参与RNA剪接，有助于胰腺癌的进展和转移。

RNA是一种促进蛋白质合成的核酸。虽然RNA的核苷酸序列是由基因组的DNA编码的，但RNA分子在最终进入核糖体制造蛋白质之前经历了几次修饰。修饰RNA序列的一个重要过程是选择性剪接，即RNA分子内的特定序列可以被重新排列，包括或排除。这一过程导致从单个DNA序列产生不同版本的RNA分子，从而产生具有潜在不同活性的蛋白质变体。选择性RNA剪接对许多细胞过程至关重要;然而，替代性RNA剪接在癌症发展中的作用尚不完全清楚。

研究小组想要评估是否选择性RNA剪接参与胰腺癌的发生和发展。通过基于分子的实验室实验和小鼠模型，他们发现参与剪接调节的rna结合蛋白参与了胰腺癌的进展。他们发现的关键蛋白之一是RBFOX2。

结果显示，RBFOX2蛋白水平在转移到其他部位的胰腺癌细胞中较低。这些观察结果表明，RBFOX2可能是一种肿瘤抑制蛋白，通常起抑制肿瘤转移的作用。研究人员通过证明胰腺细胞系和小鼠模型中RBFOX2的缺失会增加细胞迁移、侵袭、肿瘤发展和转移，从而证实了这一假设。

研究人员进行了额外的实验，以确定受RBFOX2影响的导致胰腺癌进展的下游途径。他们发现RBFOX2调节编码参与细胞骨架重塑的蛋白质的RNA分子的剪接，其中一个关键分子是编码ABI1蛋白质的RNA。在没有RBFOX2的细胞中，ABI1的位置被重新分布到细胞外周，在那里它影响细胞骨架并促进细胞迁移。

这些综合观察结果证明了选择性RNA剪接对胰腺癌进展的重要性，并表明需要进一步的研究来充分了解RBFOX2剪接活性的调节机制。

莫菲特分子肿瘤系助理成员Karen Mann博士说:“虽然迄今为止的分析已经确定了很少的剪接调节因子与胰腺癌的预后有关，但在胰腺肿瘤和其他癌症中保守的外显子剪接事件的发生率表明，由剪接转录物调节的过程是癌症进展不可或缺的一部分。”

本研究得到了胰腺癌行动网络、国家癌症研究所(R01CA279713、R01CA244780、R01CA244780、R03CA270679、R61CA278402、P30 CA196521)、Irma T. Hirschl信托基金、Mark基金会和Ramon Areces基金会的新兴领袖奖的支持。