Nature子刊：自推进纳米机器人将小鼠膀胱肿瘤缩小90%

　　由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和CIC biomaGUNE团队领导的研究人员展示了单剂量的尿素驱动、携带放射性核素的纳米机器人如何在小鼠膀胱肿瘤中积累，从而成功地将肿瘤大小缩小90%。

　　

膀胱癌是世界上发病率最高的癌症之一，是男性中第四大常见肿瘤。虽然目前的治疗方法包括直接给药进入膀胱，但其治疗效果仍然很低，近一半的膀胱肿瘤在五年内重新出现，需要持续监测患者。

这些治疗会产生不良副作用，而且效果有限，5年复发率为30-70%，进展率为10-30%。频繁的医院就诊和需要重复治疗也使这类癌症成为治疗费用最高的癌症之一。一种有希望的替代策略是使用能够将治疗剂直接输送到肿瘤的纳米颗粒，特别是具有在体内自我推进能力的纳米颗粒。

由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和CIC biomaGUNE的研究小组领导的研究人员展示了单剂量的尿素驱动、携带放射性核素的纳米机器人如何成功地将小鼠膀胱肿瘤的大小缩小了90%。

研究人员表示，他们的研究结果可能为开发新的膀胱癌治疗方法铺平道路，从而缩短患者的住院时间。IBEC ICREA研究教授、研究负责人Samuel Sánchez博士表示:“通过单次剂量，我们观察到肿瘤体积减少了90%。考虑到患有这种类型肿瘤的患者通常有6到14次医院预约接受目前的治疗，这明显更有效。这种治疗方法将提高效率，缩短住院时间和治疗费用。”

研究人员与巴塞罗那生物医学研究所(IRB Barcelona)和巴塞罗那自治大学(UAB)的科学家合作，在《自然纳米技术》(Nature Nanotechnology)杂志上发表了一篇题为《放射性核素膀胱癌治疗用脲酶驱动的纳米机器人》的论文，报告了他们用放射性碘化纳米机器人进行的小鼠试验。在他们的报告中，研究小组总结道:“这些结果使我们向转化应用又迈进了一步，并突出了纳米机器人在创新膀胱癌治疗选择方面尚未充分开发的潜力。”

这些微小的纳米机器由二氧化硅制成的多孔球体组成。它们的表面带有各种具有特定功能的组件。其中一种是脲酶，一种与尿液中的尿素发生反应的蛋白质，使纳米颗粒能够自我推进。作者继续说道:“与传统药物或被动纳米颗粒相比，已经提出了自推进纳米颗粒或纳米机器人，利用它们在尿液中增强的扩散和混合能力。”

使用纳米机器人进行放射性核素治疗(RNT)的另一个关键组件是放射性碘，一种通常用于肿瘤局部治疗的放射性同位素。

通过他们之前的研究，科学家们已经证实，这种自我推进的能力使纳米机器人能够到达膀胱壁的所有区域。与目前的手术相比，这一特点是有利的，因为目前的手术的一部分，在治疗直接进入膀胱后，患者必须每半小时改变一次体位，以确保药物到达膀胱壁的所有部分。

这项新研究建立在纳米机器人的初步结果的基础上，不仅证明了纳米颗粒在膀胱中的流动性，而且还证明了它们在肿瘤中的特异性积累。该团队能够使用各种技术来验证这一点，包括小鼠的正电子发射断层扫描(PET)成像。作者指出:“体内和离体结果表明，纳米机器人在肿瘤部位的积累增强，体内正电子发射断层扫描显示，纳米机器人在肿瘤部位的积累增加了8倍。”

该团队还审查了组织的显微镜图像，这些图像是使用巴塞罗那IRB专门为该项目开发的荧光显微镜系统捕获的。该系统扫描膀胱的不同层，并提供三维重建，从而能够观察整个器官。

“我们开发的创新光学系统使我们能够消除肿瘤本身反射的光，使我们能够在没有事先标记的情况下以前所未有的分辨率识别和定位整个器官的纳米颗粒，”巴塞罗那IRB高级数字显微镜平台负责人Julien Colombelli博士解释说。“我们观察到纳米机器人不仅到达了肿瘤，而且进入了肿瘤，从而增强了放射性药物的作用。”

作者进一步解释说:“基于偏振依赖散射光片显微镜的无标记光学对比证实了纳米机器人在体外穿透肿瘤。”

纳米机器人缺乏识别肿瘤的特异性抗体，而且肿瘤组织通常比健康组织更硬。“然而，我们观察到这些纳米机器人可以通过自我推进的化学反应，通过局部增加pH值来分解肿瘤的细胞外基质，”IBEC研究员和该研究的共同第一作者Meritxell Serra Casablancas博士继续说道。“这种现象有利于更大的肿瘤穿透，有利于在肿瘤中实现优先积累。”

科学家们得出的结论是，纳米机器人与尿路上皮发生碰撞，就像它是一堵墙一样，但在更海绵状的肿瘤中，它们穿透肿瘤并积聚在里面。一个关键因素是纳米机器人的移动性，这增加了到达肿瘤的可能性。

他们指出，在膀胱癌的小鼠模型中，研究小组使用了标记有碘-131的纳米机器人，这是RNT中最常见的放射性同位素之一。对于使用高剂量治疗的动物碘-131与未接受治疗的对照动物相比，碘-纳米机器人的肿瘤体积减少了近90%。但他们指出，即使是低剂量也会导致肿瘤体积缩小。

“纳米机器人即使被标记为低剂量的碘-131，也会产生净肿瘤体积减少，因为它们的主动运动导致更高的肿瘤积聚。低剂量的这种功效应该有助于将具有治疗性放射性核素的纳米机器人转移到临床环境中。”

此外，CIC biomaGUNE研究员Jordi Llop博士指出，“携带放射性同位素的纳米机器人的局部管理减少了产生不良反应的可能性，并且肿瘤组织中的高积累有利于放射治疗效果。”在他们的论文中，研究人员评论说:“运动增强的肿瘤积累使放射治疗的自推进纳米机器人在剂量上比有效的被动粒子所需的剂量低得多。”下一步已经在进行中，就是确定这些肿瘤在治疗后是否会复发。

共同第一作者Cristina Simó博士评论道:“这项研究的结果为使用其他放射性同位素打开了大门，这些同位素具有更大的诱导治疗效果的能力，但在系统管理时使用受到限制。总的来说，这些结果为脲酶驱动的纳米机器人作为膀胱癌治疗的有效载体的潜在应用提供了明确的证据。”

这项研究巩固了各机构三年多来的合作成果。这些纳米机器人背后的技术，Sánchez和他的团队已经开发了七年多，最近获得了专利，并作为纳米机器人治疗的基础，这是IBEC和ICREA于2023年1月成立的分拆公司。

该公司成立于Sánchez，是研究和临床应用之间的桥梁。Sánchez表示:“为衍生产品获得充足的资金对于继续推进这项技术至关重要，如果一切顺利，将其推向市场和社会。今年6月，在Nanobots Tx成立仅仅5个月后，我们成功完成了第一轮融资，我们对未来充满了热情。”

利用生物成像技术来可视化组织和肿瘤本身的这些元素，纳米机器人的工作提出了一个重大的科学挑战。常见的非侵入性临床技术，如PET，缺乏在微观水平上定位这些非常小的颗粒所需的分辨率。巴塞罗那IRB的科学显微镜平台采用了一种显微镜技术，使用一片激光照射样品，通过与组织和颗粒相互作用的光散射来获取3D图像。在观察到肿瘤本身散射了部分光，产生了干扰后，科学家们开发了一种基于偏振光的新技术，可以抵消肿瘤组织和细胞的所有散射。这项创新使纳米机器人的可视化和定位成为可能，而不需要事先用分子技术进行标记。

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