新的混合疗法迫使癌细胞挨饿

　　最近的一项研究表明，单体和MMAE的组合有效地阻止了小鼠血癌细胞的生长，重点是多发性骨髓瘤。这种方法针对癌细胞中的RAS突变，为治疗复发病例和增强现有的癌症治疗提供了新的潜力。

　　

一项在小鼠身上进行的新研究表明，一种与蛋白质片段结合的特殊药物可以阻止血癌细胞的生长。

这项研究的重点是多发性骨髓瘤，这是一种起源于血细胞的癌症，它负责通过产生杀菌蛋白来对抗感染。在这种疾病中，癌细胞在骨髓中积聚，取代健康的血细胞，产生有缺陷的蛋白质。最初，这种疾病可能没有症状，但随着病情的发展，个体通常会出现骨痛、恶心、精神错乱、疲劳和对感染的易感性增加等症状。

研究人员说，在大约一半的多发性骨髓瘤病例中，RAS基因DNA的变化——编码调节生长的开关——导致相关的RAS蛋白“停留在开启模式”，从而导致癌症。目前，多发性骨髓瘤患者复发时没有有效的治疗方法，RAS基因改变(突变)变得更加常见。这包括直接对抗异常RAS功能的尝试，这已经推动了该领域探索其他靶向RAS肿瘤的方法。

巨红细胞增多症在癌症中的作用

沿着这条路线，RAS突变也开启了一种叫做巨噬细胞作用的细胞途径，它通常会吞噬细胞外的蛋白质和脂肪等营养物质，并将它们拉进细胞内，在那里它们可以被用作额外的代谢燃料。该研究的作者说，没有这些供应，癌细胞就无法繁殖，而那些有RAS突变的细胞变得具有独特的这种清除能力。

由纽约大学格罗斯曼医学院和Tezcat生物科学的研究人员领导的这项新研究发现，在细胞测试和患有癌症的活体动物中，一种精心挑选的被称为单体的蛋白质，与一种名为MMAE的药物相连，这种药物可以阻止细胞繁殖，被一起拉入癌细胞内，以阻止异常生长。

“我们的新方法针对的是那些很难治疗的癌症，”该研究的第一作者、纽约大学朗格尼健康中心生物化学和分子药理学系博士后研究员Nathan Beals博士说。“我们正在利用癌细胞中一个明显过度活跃的过程，它将治疗效果集中在异常细胞上。”

这项工作最近在圣地亚哥举行的2023年美国血液学学会(ASH)年会上发表，部分基于单体，这类化合物最初是由纽约大学朗格尼学院教授Shohei Koide博士及其同事于1998年发明的。目前研究小组设计了一种具有简单蛋白质框架的单体，可以被RAS突变的癌细胞吞噬。

一旦通过突变RAS诱导的巨噬细胞作用进入癌细胞，单体MMAE偶联物阻断细胞骨架成分(微管)的作用，从而阻止癌细胞分裂和增殖。

对癌细胞的影响及其潜在的临床意义

对分离的人类RAS突变多发性骨髓瘤细胞的研究表明，它们有持续的巨噬细胞增生，而正常细胞则没有。细胞跟踪技术随后显示，研究中的单体通过巨噬细胞作用被高水平地吸收到多发性骨髓瘤细胞中，但在这个过程没有进行时，它不会进入细胞。一旦进入，与正常细胞相比，这种结合物导致RAS癌细胞的死亡率增加了5倍。

在对RAS突变型多发性骨髓瘤活小鼠的研究中，用相对较低(次优)剂量的偶联物治疗21天后，肿瘤大小减少了大约6倍，而对照肿瘤的肿瘤体积没有显着差异。在随后的一项研究中，作者说，大剂量的结合物杀死突变的RAS肿瘤，在60天内没有复发，比标准治疗方案有“显着改善”。

此外，当结合物与标准抗癌治疗联合使用时，可以看到改善的结果，使它们在较低剂量下有效(副作用可能更少)。

“我们的结合物在早期测试中提高了生存率，并且在临床治疗多发性骨髓瘤方面具有重要的潜力，”该研究的资深作者Dafna Bar-Sagi博士说，他是纽约大学朗格尼健康中心的高级副总裁、科学副院长和首席科学官。