对大脑稳定性的新认识：NMDA受体的关键作用

　　特拉维夫大学（Tel Aviv University）的研究人员有了一个根本性的发现：NMDA受体（NMDAR）在稳定大脑活动方面也起着至关重要的作用，人们长期以来主要研究它在学习和记忆中的作用。通过设定神经网络活动的“基线”水平，NMDAR有助于在持续的环境和生理变化中保持稳定的大脑功能。这一发现可能会导致与神经稳定性破坏有关的疾病的创新治疗，如抑郁症、阿尔茨海默病和癫痫。

　　

特拉维夫大学（Tel Aviv University）的研究人员有了一个根本性的发现：NMDA受体（NMDAR）在稳定大脑活动方面也起着至关重要的作用，人们长期以来主要研究它在学习和记忆中的作用。通过设定神经网络活动的“基线”水平，NMDAR有助于在持续的环境和生理变化中保持稳定的大脑功能。这一发现可能会导致与神经稳定性破坏有关的疾病的创新治疗，如抑郁症、阿尔茨海默病和癫痫。

这项研究是由特拉维夫大学医学与健康科学学院Inna Slutsky教授实验室的Antonella Ruggiero博士、Leore Heim博士和Lee Susman博士领导的。Slutsky教授也隶属于Sagol神经科学学院，他领导着以色列神经科学学会，并领导着Sieratzki神经科学进步研究所。其他研究人员包括特拉维夫大学医学与健康科学学院的Ilana Shapira博士、Dima Hreaky博士和Maxim Katsenelson博士，以及海法大学的Kobi Rosenblum教授。这项研究发表在著名杂志《神经元》上。

Slutsky教授说：“近几十年来，大脑研究主要集中在允许信息编码、记忆和学习的过程上，这是基于神经细胞之间突触连接的变化。”“但大脑的基本稳定性或体内平衡对于支持这些过程至关重要。在我们的实验室里，我们探索了维持这种稳定性的机制，在这项研究中，我们关注的是nmda——一种已知在学习和记忆中起作用的受体。”

这个综合项目使用了三种主要的研究方法：海马体内培养细胞（体外）和活的行为小鼠（体内）神经元的电生理记录，并结合计算机建模（计算机）。每种方法都为NMDARs如何促进神经网络的稳定性提供了独特的见解。

Antonella Ruggiero博士利用Slutsky教授实验室开发的一种名为“双摄动”的创新技术研究了培养神经元中的NMDAR功能。“首先，我让神经元接触氯胺酮，一种已知的NMDAR阻滞剂，”她解释说。“通常情况下，神经网络在中断后会自行恢复，由于主动补偿机制，活动水平逐渐恢复到基线。但当NMDAR被阻断时，活动水平保持在低水平，并没有恢复。然后，在NMDAR仍然被阻断的情况下，我通过阻断另一个受体引入了第二次扰动。这一次，活性下降并如预期的那样恢复，但恢复到氯胺酮设定的新的较低基线，而不是原来的水平。”这一发现揭示了NMDAR在设置和维持神经元网络活动基线方面是一个关键因素。这表明NMDAR阻滞剂不仅可以通过突触可塑性影响行为，还可以通过改变稳态设定点来影响行为。

基于这一发现，Ruggiero博士试图揭示NMDAR在调节设定点中的作用背后的分子机制。她发现NMDAR的活性使钙离子激活一种叫做eEF2K-BDNF的信号通路，这种信号通路先前与氯胺酮的抗抑郁作用有关。

Leore Heim研究了NMDAR是否同样影响活体动物海马的基线活动。一个主要的技术挑战是，在不影响其他大脑区域的情况下，将NMDAR阻滞剂直接施用于海马体，同时记录单个神经元水平的长期活动。他解释说：“以前的研究经常使用注射，将NMDAR阻滞剂输送到整个大脑，导致不同的，有时甚至是相互矛盾的发现。”“为了解决这个问题，我开发了一种方法，将药物直接输注到海马体中，并在同一区域长期记录神经活动。这项技术显示，在清醒和睡眠等状态下，海马体活动持续下降，没有像其他药物那样出现代偿性恢复。这有力地支持了NMDARs为活体动物的海马体网络设定了活动基线。”

数学家李·苏斯曼博士创建了计算模型来回答一个长期存在的问题：大脑的稳定性是维持在整个神经网络的水平上，还是每个神经元单独稳定自己？“根据Antonella和Leore的实验数据，我发现稳定性是在网络层面上维持的，而不是在单个神经元层面上，”他解释说。“使用神经网络模型，我证明了在许多神经元上平均活动提供了计算优势，包括降噪和增强信号传播。然而，在未来的研究中，我们需要更好地理解单个神经元漂移的功能意义。”

斯卢茨基教授补充说：“我们知道氯胺酮可以阻断NMDARs， 2008年，它被fda批准为抑郁症的速效治疗药物。与典型的抗抑郁药如西普拉克斯和百忧解不同，氯胺酮通过阻断NMDARs立即起作用。然而，直到现在，人们还没有完全了解这种药物是如何产生抗抑郁作用的。我们的研究结果表明，氯胺酮的作用可能源于NMDAR的新发现：降低抑郁症中过度活跃的大脑区域的活动基线，如侧链，而不干扰体内平衡过程。这一发现可能会重塑我们对抑郁症的理解，并为开发创新治疗方法铺平道路。”