突破性的研究揭示了线粒体DNA耗竭综合征

　　线粒体DNA缺失综合征（MTDPS）是一种罕见的遗传疾病，其特征是线粒体DNA （mtDNA）显著减少。

　　

线粒体DNA缺失综合征（MTDPS）是一种罕见的遗传疾病，其特征是线粒体DNA （mtDNA）显著减少。这种情况会导致包括肌肉无力、疲劳和神经系统问题在内的症状，特别是肝脑线粒体DNA缺失综合征会影响肝脏和大脑。线粒体疾病代表了一些最常见的代谢紊乱类型，可导致多器官系统的衰竭。目前，已经确定了与这些疾病有关的400多个基因。值得注意的是，这些基因中有许多与线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合体有关，这突出了遗传因素在起作用的复杂性。线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合体是线粒体嵴形成所必需的，由七种蛋白质组成。在MICOS复合体的基因中，已知MICOS13、 IMMT和APOO的变异可引起疾病，后两者缺陷的特征是神经症状驱动型表型。

在2024年11月7日发表在《Liver International》上的一项研究中，日本顺天堂大学（Juntendo University）顽固性疾病诊断和治疗学部门的Yasushi Okazaki教授领导的研究人员在理解线粒体DNA缺失综合征方面取得了重要进展。包括Kei Murayama博士、 Yoshihito Kishita博士和Ayumu Sugiura博士在内的研究小组，利用全基因组测序和RNA测序技术的结合，确定了一名患有该疾病的患者MICOS10基因的特定变体。“这是肝脑MTDPS中MICOS10突变的首次报道。了解这种复合物中的缺陷如何影响嵴形成和线粒体功能，可以为这种疾病的分子发病机制提供新的见解，”Okazaki.教授解释说。

该研究集中在一位表现出严重肝功能障碍的年轻患者身上，症状包括肝硬化和发育迟缓。尽管进行了肝移植，病人仍然出现神经系统症状。实验室测试显示，线粒体呼吸链存在缺陷，同时mtDNA水平显著降低。当对移植过程中切除的肝组织中的mtDNA进行量化时，发现其仅为正常水平的23.7%，从而明确诊断为线粒体DNA缺失综合征。

进一步的全基因组测序发现MICOS10基因中有两个变体，可能解释了患者的症状：一个是单核苷酸错义突变（SNV），另一个是大外显子1的缺失。尽管该基因的两个拷贝都存在，但只有带有错义突变的拷贝是活跃的，因为外显子1的缺失阻止了另一个拷贝的表达，导致基因表达完全丧失。由于缺失的等位基因完全失去基因表达，通过RNA测序（RNA-seq）揭示了单等位基因的基因表达。

MIC10蛋白水平在患者成纤维细胞中丢失，线粒体耗氧量受损。在患者源性成纤维细胞中进行的功能研究表明，恢复MICOS10的表达可以改善线粒体呼吸，这可以通过增加氧气消耗来证明，并挽救了患者成纤维细胞中嵴结构的异常。本研究证实了MICOS10在维持线粒体结构和功能中的关键作用，MICOS10是肝病和神经病变的致病基因，这种疾病与MICOS13相关的疾病非常相似。

这项研究的发现代表着对线粒体疾病的理解向前迈出了重要的一步。通过阐明MICOS10的作用，该研究为基因检测和治疗开发开辟了潜在的新途径。冈崎教授强调说：“阐明以前无法检测到的遗传变异，可以大大提高线粒体疾病患者的诊断效率。”

这些突破性的见解可能会开启靶向治疗，为恢复受影响患者的线粒体功能带来希望。通过加深我们对MTDPS的理解和突出先进基因诊断的力量，这项研究为更光明的未来铺平了道路，为那些与这些复杂疾病作斗争的人带来了新的乐观。

总结

这是MICOS10变异在肝脑线粒体DNA缺失综合征中的首次报道。

MICOS10缺陷对嵴形成和线粒体功能降低有显著影响。

MICOS复合体可能对线粒体DNA的维持很重要。