ArlRS对金黄色葡萄球菌壁壁磷壁酸糖交换很重要 可能是细菌耐药性研究的新靶点

　　这项研究探讨影响金黄色葡萄球菌细胞壁糖基化模式的因素，为揭开细菌耐药性机制、找到抑制方法带来新的启发。

　　

摘要

抗生素耐药性的发展是一场全球健康危机，寻找新的抗生素、开发抗生素替代品如疫苗和细菌病毒（也称为噬菌体）疗法、以及揭开细菌耐药性机制和找到抑制方法是迫在眉睫的需求。

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是医院获得性感染的主要原因之一，发病率高，甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌使治疗更加复杂化，2019年全球耐药性金黄色葡萄球菌感染相关的死亡人数据报道已超过10万人，被世界卫生组织列为高度优先的病原体。金黄色葡萄球菌能够迅速调整其表面特性以适应其共生和致病生活方式中遇到的不同环境条件，这是治疗感染的主要挑战。其中一种适应性与细胞壁不同的糖基化模式有关，这种模式可能有利于细菌在特定的生态位中生存。金黄色葡萄球菌细胞壁的锚定型糖基聚合物：壁磷壁酸（WTA， wall teichoic cids ）是金黄色葡萄球菌细胞壁上一种丰富的糖基化结构，WTA糖基化在广泛的生物学过程和发病机制中发挥重要作用，包括对β-内酰胺抗性、以及与宿主的相互作用等。WTA糖基化模式会根据环境条件而变化，从而影响与宿主因子（如抗体和先天模式识别受体）的结合和相互作用，可能成为一种有希望的新治疗靶点而受到关注。

大约三分之一的金黄色葡萄球菌分离菌株的WTA具有α1,4-和β1,4-的N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）修饰——GlcNAc残基可以在几个不同的方向上连接，导致WTA结构的异质性。这需要专用的糖基转移酶TarM和TarS。环境条件会影响α1,4-和β1,4-GlcNAc WTA修饰的丰度和比例，从而影响抗体结合和噬菌体感染等生物学特性。在丰富的生长条件下，主要用α1,4- GlcNAc修饰WTA，高盐浓度主要表达β1,4- GlcNAc。为了确定影响WTA糖基化模式差异的关键调控因子并揭示其分子机制，作者利用特异性单克隆抗体Fab片段，用免疫印迹法来检测 Nebraska转座子突变文库 (NTML)中 1,920种突变的WTA上的α1,4-或β1,4- N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）的差异表达，筛选出230个可能参与WTA糖基化的基因。

结果

环境条件显著影响tarM，但不是tarS 转录水平，WTA糖基化谱的变化主要是通过tarM而不是tarS来调节的。

多个双组分系统被确定参与WTA糖基转换，双组分系统ArlRS对WTA β-GlcNAc表达至关重要，通过转录因子MgrA抑制tarM表达，促进WTA β1,4-GlcNAc修饰；

高Mg^２＋浓度驱动从α1,4-到β1,4-GlcNAc WTA糖基转换，需要ArlRS参与；ArlRS影响了依赖β1,4-GlcNAc的功能——如langerin结合和噬菌体感染，ArlRS依赖性糖基转换在宿主和噬菌体相互作用和抗生素耐药性中具有生物学相关的后果。

由于WTA代表了未来基于免疫的治疗和疫苗的一个有希望的目标，这个研究结果为靶向金黄色葡萄球菌感染期间WTA糖基化模式的调整策略提供了重要的见解。