新神经元颠覆了大脑中饥饿、饱腹感的“阴阳”模式

　　这种对瘦素敏感的新型细胞能迅速抑制饥饿感，这为控制进食行为的大脑回路这一日益复杂的图景增添了新的内容。

　　

多年来，科学家们一直认为饥饿调节是下丘脑两种神经元之间的拔河：一种是表达AGRP基因并增加饥饿感的神经元，另一种是表达POMC基因并起到刹车作用的神经元。现在，一项新的研究挑战了这个长期存在的模型，揭示了饥饿-饱腹感网络中的第三个参与者——一种表达BNC2基因的神经元类型，它比表达POMC的神经元更快地抑制饥饿。

这些BNC2神经元被瘦素激活，瘦素是一种有助于抑制食欲和促进新陈代谢的激素。他们的发现“重塑了我们对进食行为的理解，”首席研究员Han Tan说，“以及瘦素如何调节体重。”Tan是洛克菲勒大学Jeffrey Friedman实验室的研究助理。

弗吉尼亚大学生物学助理教授John Campbell没有参与这项研究，他说：“我们很早就知道，大脑中一定有（其他）神经元感应瘦素和食欲下降，但直到现在我们才知道它们是谁。”

这一结果与最近另外两篇关于在弓状核（下丘脑中处理与饥饿和饱腹感有关的信号的区域）中瘦素敏感神经元的报道相吻合。根据Campbell和他的同事7月份在bioRxiv上发表的预印本，这些神经元产生饱腹感，一个独立的团队在6月份的《Science》杂志上报道，它们通过抑制表达AGRP分子的“饥饿神经元”来抑制食欲。

没有参与这项研究的密歇根大学（University of Michigan）内科和分子与综合生理学教授Martin Myers说，这些研究都指向一组独特的神经元，它们能抑制饥饿感。“这三个小组基本上同时发现了（这些神经元）。”

对瘦素敏感神经元的兴趣始于大约30年前，当时Jeffrey Friedman和他的同事发现了瘦素激素。瘦素是由脂肪细胞产生的，它告诉大脑体内的能量储存情况，瘦素基因或其受体发生突变的鼠会严重肥胖。

直到最近，AGRP和POMC神经元被认为是瘦素的主要靶点。但激活AGRP神经元会迅速触发食欲，而POMC神经元需要数小时才能抑制饥饿感。这种差距表明缺少了一些东西。

Campbell说：“我们早就知道，大脑中一定有其他神经元在感知瘦素和食欲下降，但直到现在我们才知道它们是谁。”

为了在小鼠体内寻找其他表达瘦素受体的细胞，Tan和他的同事们采用了一种通过对单个细胞核的RNA进行测序来测量基因表达的技术。他们发现，在禁食的老鼠看到食物后几秒钟内，BNC2神经元就会激活，并最终抑制AGRP神经元，促进饱腹感。

研究人员在10月份的《Nature》杂志上发表了他们的研究结果。

“AGRP和BNC2神经元是饥饿感和饱腹感的阴阳，”Tan说，而POMC神经元可能在体重的长期调节中发挥作用。        

Myers说：“识别BNC2神经元需要一些技巧和大量技术的应用。”这些细胞也表达GLP-1受体，这是一种常用减肥药的靶标，如西马鲁肽（通常以Ozempic销售），它可能对调节食欲的药物干预很重要。但是，目前还不清楚这些神经元是否参与日常食物摄入的调节，或者它们是否只在极端饥饿的时候才重要，比如在禁食的动物身上。        

Campbell说，另一个关键问题是，这些神经元中的哪些基因与瘦素降低食欲的能力有关。“现在我们知道瘦素作用的特定细胞，我们可以回答这个问题。”                

TBNC2神经元的发现是了解不同大脑回路如何控制进食行为的更大努力的一部分。

在另一个研究Friedman的研究小组在10月份发表的一篇论文中发现，大脑中有一个三神经元回路，将饥饿信号与咀嚼联系起来，这是进食的关键过程。该回路涉及表达脑源性神经营养因子（BDNF）的下丘脑神经元，似乎控制下颌肌肉的运动。激活小鼠体内的BDNF神经元可以减少饥饿和快乐驱动的进食，而抑制它们会导致动物强迫性咀嚼，即使没有食物存在。

“现在我们有了一个回路，我们可以从感知能量状态的神经元到控制肌肉的神经元，”Friedman实验室的研究助理、首席研究员christine Kosse说。

Friedman团队的两项研究都强调了控制进食行为的大脑回路的复杂性，范德比尔特大学（Vanderbilt University）分子生理学和生物物理学教授理Richard Simerly说，他没有参与这些研究。他说，饥饿不是一种“开或关”的状态，而是一种由瘦素和其他内部信号以及食物等外部信号形成的分级反应。因此，一些发现也可能帮助神经科学家了解大脑如何平衡饥饿和竞争驱动，如口渴和疼痛。

Campbell说：“BNC2神经元整合来自瘦素和GLP-1的信号，可能在处理和平衡与进食行为相关的各种信息方面发挥关键作用。（BNC2神经元）只是将激素信息传递给AGRP神经元，还是传递其他类型的信息，比如感觉信息？我认为这项工作提出了许多真正令人兴奋的问题，我们现在知道在哪里寻找答案。”