Science子刊报道NPC的新见解：儿童也会换上痴呆症

　　在《科学转化医学》杂志上，DZNE和LMU医院的科学家报告了对“尼曼-皮克C型”（NPC）机制的新见解，这是一种罕见的与痴呆相关的神经退行性疾病，可以早在儿童时期表现出来。他们的发现基于对小鼠、细胞培养和患者的研究，强调了由大脑免疫系统介导的神经炎症在NPC中起着至关重要的作用。

　　

在《科学转化医学》杂志上，DZNE和LMU医院的科学家报告了对“尼曼-皮克C型”（NPC）机制的新见解，这是一种罕见的与痴呆相关的神经退行性疾病，可早在儿童时期表现出来。他们的发现基于对小鼠、细胞培养和患者的研究，强调了由大脑免疫系统介导的神经炎症在NPC中起着至关重要的作用。此外，他们的研究指出了一种可能在疾病监测和治疗反应评估中有用的生物标志物。具体来说，这指的是一种叫做TSPO的分子，它可以通过正电子发射断层扫描（PET）在大脑中检测到。

“我们通常把痴呆症与老年人联系在一起。然而，也有一些痴呆症在儿童中表现出来，在30岁甚至更早的时候就会导致死亡，比如尼曼-皮克C型，”DZNE慕尼黑网站的神经科学家萨比娜·塔希罗维奇博士解释说。据估计，在德国大约有150人患有这种罕见的神经退行性疾病。它们有两个调节脂质代谢的特定基因中的一个发生突变。这会导致有害的脂肪分子积聚在大脑和其他器官中。这反过来又会引发运动障碍以及严重的精神和神经症状，包括痴呆症。

生物标记物需要

“NPC确诊通常需要数年时间，需要多次拜访不同的医生。关键的突变很容易检测到，但由于这种疾病非常罕见，最初通常不会考虑NPC，”Tahirovic解释说。某些作用于脂质代谢的药物可减轻症状。然而，到目前为止，还没有一种治疗方法可以永久地阻止这种疾病。“虽然我们知道NPC的遗传原因，但其发展的相关机制仍然知之甚少。我们的结果现在强调神经炎症是NPC的决定性因素。此外，我们确定TSPO是疾病监测和治疗反应的潜在生物标志物，随着最近NPC治疗方法的发展，我们迫切需要这样的生物标志物来监测临床疗效和疾病进展。”

病理级联

在先前研究结果的基础上，Tahirovic和他的同事们把重点放在了“小胶质细胞”上：这些细胞属于大脑的免疫系统，因此专门用于对抗病原体和其他威胁。然而在《NPC》中，它们似乎弊大于利。“我们能够证明，小胶质细胞通过在大脑中触发有害的神经炎症反应，积极地促进了NPC的病理，”Tahirovic说。“总的来说，我们认为这些免疫细胞是病理级联的一部分，它也涉及其他脑细胞，最终导致神经元损伤。目前NPC的治疗目标是减少细胞中的脂质含量，因为它们的超载是病理性的。我们的发现强调了NPC炎症的重要性。鉴于此，我相信将降脂策略与免疫调节相结合是未来治疗的一种很有前途的方法。”

潜在的生物标志物

目前的研究结合了对小鼠和细胞培养的研究，以及对NPC患者的血液样本和PET扫描的分析。这是通过与慕尼黑LMU医院核医学部和神经内科的合作实现的。所谓的转运蛋白，简称TSPO，是几种脑部疾病炎症的常见标志物。然而，到目前为止，TSPO尚未与NPC的小胶质细胞激活和疾病进展相关。具体来说，我们发现在NPC中观察到的小胶质细胞过度活跃反映在TSPO水平的显著增加上。由于这种分子存在于每个细胞的发电厂中，当小胶质细胞的能量需求上升时，它显然就会发挥作用，”Tahirovic解释说。

因此，TSPO可以作为疾病监测的标志。也就是说，它可以帮助评估疾病的状态并预测其进一步发展。”此外，TSPO也可用于评估对治疗的反应。我们从使用一种可以缓解NPC症状的药物治疗的患者的数据中得出这一结论。这种化合物被称为n -乙酰- l-亮氨酸，最近被美国当局批准用于治疗NPC”，Tahirovic说。“在我看来，TSPO将是目前用于其他更常见的神经退行性疾病的生物标志物的一个有价值的补充。将它们结合起来并在NPC的临床试验中测试它们的效用是有意义的。”

PET和血液

TSPO可以通过PET扫描在大脑中成像，这种技术可以在专门的诊所和分子成像设施中使用。“TSPO对NPC的临床研究和临床常规都有重要意义。PET成像对年轻患者来说可能比较困难，因为他们在扫描时需要保持冷静。但我们表明，对于受NPC影响的老年人来说，这是可行的，”LMU医院的神经成像专家Matthias Brendel教授说。

此外，目前和以前的研究数据表明，某些血细胞反映了小胶质细胞的特征。具体来说，这与巨噬细胞有关，可以说，巨噬细胞是小胶质细胞的兄弟。“血液巨噬细胞也可能是评估TSPO的一种方法。我们目前监测TSPO的检测方法对于临床常规来说可能仍然过于复杂，但是肯定有发展的空间，”Tahirovic说。“总的来说，我们的发现不仅揭示了基本的疾病机制，而且可能对NPC患者具有实际意义。”