X染色体研究揭示阿尔茨海默病隐藏的遗传联系

　　一项突破性的研究探索了被忽视的X染色体在阿尔茨海默病中的作用，揭示了与神经退行性衰退和认知储备有关的七个基因位点。

　　

尽管经过几十年的研究，X染色体对阿尔茨海默氏症的影响在很大程度上被忽视了，直到现在。探索七个新发现的基因位点如何彻底改变我们对这种疾病的认识。

由于技术分析的限制，对阿尔茨海默病（AD）风险和进展的遗传因素的传统调查忽略了X染色体的作用。为了解决这些知识空白，最近发表在《分子精神病学》杂志上的一项研究利用了广泛的X染色体全关联研究（XWAS）数据，这些数据来自115,841例AD病例（包括临床诊断病例和代理病例）和613,671例对照，以确定指示AD病理生理的遗传信号。

该研究考虑了女性X染色体失活（XCI）的三种模式（r-XCI， s-XCI和e-XCI），并发现在X染色体的非假常染色体区域没有AD相关的全基因组信号。值得注意的是，该研究确定了7个具有X染色体显著性阈值的位点，这些位点可能与AD相关基因有关（例如，FRMPD4、DMD和WNK3），这些位点被强调为未来研究的重要靶点。

背景

未知的X染色体领域：本研究使用三种不同的XCI模型（r-XCI, s-XCI, e-XCI）分析了超过666,000个遗传变异，以解释X染色体生物学的独特复杂性。

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是进行性记忆和认知能力下降。它仍然是成人痴呆最常见的前兆，迄今尚无治愈方法。几十年的研究已经强调了几个（bbb80）遗传因子（基因座）的AD风险。不幸的是，传统的技术限制导致X染色体主要被排除在这些研究之外。

X染色体占基因组的5%，先前的研究表明，它包含了高达15%的已知遗传智力残疾基因。在X染色体特性（女性有两条X染色体，而男性只有一条）和阿尔茨海默病结局（女性患阿尔茨海默病的风险更高，寿命更长，而男性表现出更快的与阿尔茨海默病相关的认知能力下降）方面显著的两性二态性（男性与女性的差异）需要加强对x染色体在阿尔茨海默病风险和进展中的作用的理解。

关于研究

本研究旨在通过深入的X染色体全关联研究（XWAS）来解决我们对X染色体在AD风险和进展中的作用的理解空白。该研究数据集来自35项先前的研究、两个独立的家庭队列和两个生物库（UK Biobank [UKB]和FinnGen）。该研究包括115,841例AD病例（52,214例临床诊断病例和55,868例代理病例），AD代理病例（定义为女性“父母任何一方表现出痴呆”，男性“母亲表现出痴呆”）和613,671例对照（55%为女性），所有这些病例都是欧洲血统。

敏感性分析后，63838例AD确诊病例和806335例对照纳入下游分析。该研究进一步纳入了脑脊液生物标志物分析（a - β42和pTau）和认知障碍评估（迷你精神状态检查[MMSE]），纳入了一部分参与者（分别为5522和2661）。值得注意的是，该研究从分析中排除了假常染色体区域，主要是因为它们在大多数参与者的基因分型芯片中被排除在外。

分析计算包括在三种X染色体失活（XCI）制度下进行的关联试验，这些制度占不同的雌性XCI状态- 1。随机XCI (r-XCI), 2。倾斜XCI (s-XCI)，和3。转义XCI （e-XCI）。研究人员还进行了性别分层分析，以解释XCI机制引起的变异性，这可能导致男性的效应规模强于预期。采用了严格的质量控制措施和敏感性分析，以确保数据的高可靠性，并减少因生物库特定方法差异而产生的潜在假阴性。“为了维持两性之间等位基因数量的平衡，X染色体失活（XCI）发生在女性身上。在这个过程中，一条X染色体在女性发育过程中转录沉默。沉默副本的选择通常是随机的（随机XCI或r-XCI），但是失活也可以偏向于特定的副本（倾斜XCI或s-XCI）。重要的是，多达三分之一的X染色体基因‘逃避’失活，并在雌性细胞中从两条X染色体上表达（逃避XCI或e-XCI）。”

最后，通过遗传共定位计算，将研究结果（已鉴定的遗传位点）与先前存在的蛋白质和表达数量性状位点（分别为pQTL和eQTL）数据集进行比较，确定代表认知能力下降的性状和生物标志物。

研究结果

AD风险的性别差异：该研究强调了X染色体如何从失活和偏态中逃脱，可能是阿尔茨海默病患病率和进展的性别差异的基础。

本文进行的XWAS分析鉴定出666,264个r-XCI、442,001个e-XCI和438,420个s-XCI变异，其中常见变异分别为288,320、276,902和263,169个（次要等位基因频率[MAF]≥1%）。值得注意的是，所采用的方法都没有确定全基因组的显著信号，这表明X染色体的非假常染色体区域缺乏常见的ad相关遗传风险因素。

鉴定出7个具有X染色体显著性阈值的位点，包括4个常见位点（Xp22.32、FRMPD4、DMD和Xq25）和3个罕见位点（WNK3、PJA1和DACH2）。这些基因座是未来研究的重点，可能是发现针对AD发生和发展的临床、治疗和药物干预措施的关键。

FRMPD4是一种与认知储备有关的大脑表达基因，它表现出了特别强劲的信号。相比之下，PJA1和DACH2等更罕见的变异显示出较差的数据质量（例如，稀疏的变异覆盖率和较低的imputation质量），强调需要在未来的研究中进行方法优化。

结论

目前的研究是迄今为止最大的关于AD的XWAS，分析了超过11.5万例病例和61.3万例对照的数据。它提出了对X染色体复杂性的首次尝试，如女性XCI模式的可变性和生物库特定方法的局限性。虽然没有发现全基因组的显著关联，但发现了7个暗示性位点，包括FRMPD4、DMD和WNK3。与基因表达和表观遗传学研究相结合，这项研究可能为未来针对阿尔茨海默病风险和进展的临床干预奠定基础。