两篇Nature Biotechnology：肠粘膜屏障修复和免疫调节

　　最近，Insilico Medicine的科学家利用综合生成化学引擎echemiy42发现了一种新的肠道限制性PHD抑制剂，有望修复肠黏膜屏障并调节IBD的免疫反应。该研究发表在《自然生物技术》杂志上，强调了Chemistry42及其子模块在支持候选药物设计和优化方面的作用。这项研究强调了先进的人工智能技术在加速满足紧急临床需求方面的潜力。

　　

• 该研究介绍了使用综合生成化学引擎chemstry42设计和优化新型肠道限制性PHD抑制剂的过程。

• 从启动到临床前候选药物提名，该项目仅历时12个月，在此期间合成和筛选了大约115个分子。

• 临床前研究表明，ISM5411具有肠道限制性和博士特异性，从而降低心血管和全身肿瘤的发生风险。

• ISM5411治疗IBD的两项i期临床试验目前正在澳大利亚和中国并行进行，最后一名受试者在两项研究中均已退出。

 

炎症性肠病（IBD）主要由溃疡性结肠炎和克罗恩病组成，是一组使人衰弱的自身免疫疾病，它也增加了结肠炎相关癌症的风险。目前，IBD的标准治疗主要是抗炎药物，但其疗效有限，副作用不可避免，因此数百万IBD患者寻求替代治疗方案。最近的研究将粘膜愈合的成功与预后的改善联系起来，使粘膜愈合越来越被接受为IBD患者疾病活动的衡量标准。

最近，Insilico Medicine的科学家利用综合生成化学引擎chemstry42发现了一种新的肠道限制性PHD抑制剂，有望修复肠黏膜屏障并调节IBD的免疫反应。该研究发表在《自然生物技术》杂志上，强调了chemstry42及其子模块在支持候选药物设计和优化方面的作用。这项研究强调了先进的人工智能技术在加速满足紧急临床需求方面的潜力。

“在我们于2019年发表了第一篇《自然生物技术》论文后，insilicon获得了第一轮3700万美元的大额融资。这个里程碑使我们能够开始我们自己的药物发现。迄今为止，得到了制药公司的支持。在AI平台上，我们已经提名了21个临床前候选分子，其中10个分子获得了IND批准进行临床试验。最先进的IPF项目已经完成了IIa期安全性和初步疗效研究，该项目的发现和开发期刊也发表在Nature Biotechnology上。博士项目进一步证明了Insilico不断将有价值的项目推进到临床阶段的能力。在这项研究中，我们用了不到12个月的时间来提名临床前候选人，论文全面介绍了我们的研究过程和临床前验证结果。在论文的审稿过程中，我们还在澳大利亚和中国完成了一期临床试验。我们期待在不久的将来与业界分享临床数据，”该论文的通讯作者、Insilico Medicine的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov说。

Insilico启动了这项研究，专注于开发不仅能减少肠道炎症，还能促进上皮修复的疗法。研究人员使用熊猫组学（一种用于生物学研究的商用人工智能引擎）确定并优先考虑HIF-PHD作为IBD的治疗靶点。然后，Insilico利用chemstry42及其子模块，包括生成化学、炼金术和ADMET分析模块，设计出具有理想性能的PHD抑制剂。

作为起点，Insilico利用chemstry42基于结构的生成化学模块，根据已报道的PHD复合物结构预先建立一个优先片段和六个关键药理点，从而启动片段生长。他们通过增强新颖性和合成有效性过滤器来生成和筛选具有有希望活性的hit化合物。

然后，科学家们利用构效关系（SAR）分析优化了潜在候选物质的性质。他们通过炼金术评估生成的化合物的效价，计算phd2配体复合物的结合自由能估计，并通过ADMET模块收集关键的预测性质，如溶解度和渗透性，以获得具有最小系统ex2024姿态的候选化合物。最终，获得了一种有效的博士特异性抑制剂ISM5411。

该化合物在临床前研究中表现出肠道限制性药代动力学（PK）特征和良好的安全性。在多个实验性结肠炎模型中，低剂量的它通过恢复肠道屏障功能和减少肠道炎症显示出显著的抗结肠炎活性，没有通常与PHD抑制相关的全身副作用。基于这些研究，ISM5411在项目启动后的12个月内合成并筛选了大约115个分子，被提名为IBD项目的临床前候选化合物。

在本文发表时，ISM5411治疗IBD的两项i期临床试验正在澳大利亚和中国并行进行。正在进行的研究旨在评估ISM5411在健康受试者中增加口服剂量的安全性、耐受性、药代动力学和食物效应，最后一名受试者在两项研究中都被排除在外。为了在更广泛的人群中进一步评估ISM5411， Insilico计划在溃疡性结肠炎患者中进行全球多中心的概念验证疗效研究。

除了这篇论文之外，insilicon还在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）上发表了一篇论文，介绍了从AI算法到ISM001_055的二期临床试验的整个研发历程。ISM001_055是该公司2024年初的主要药物管线，具有人工智能发现的靶点和人工智能设计的结构。在此之后，Insilico最近宣布了一项IIa期试验的初步结果，ISM001_055在所有剂量水平下都显示出良好的安全性和耐受性，并且在给药12周后，在强制肺活量（FVC）方面显示出剂量依赖性反应。

2016年，Insilico首次在同行评议的期刊上描述了使用生成式人工智能设计新分子的概念，为商业化的Pharma奠定了基础。人工智能平台。此后，Insilico不断将技术突破融入制药行业。人工智能平台，目前是一个跨越生物、化学、医学开发和科学研究的生成式人工智能解决方案。由制药公司提供支持。自2021年以来，Insilico已经在其30多个资产的综合投资组合中提名了21个临床前候选药物，并获得了10个分子的IND许可。