小鼠母体微生物组对子代干细胞生长发育的影响

　　研究人员表明，怀孕期间小鼠母体肠道微生物组组成对后代干细胞生长、发育和行为有长期影响。研究结果还提出了干预措施的潜在目标。

　　

一项对小鼠的研究发现，怀孕期间母体肠道微生物组的组成对后代干细胞的生长发育有长期影响。由中国科学院上海巴斯德研究所的Parag Kundu博士领导的研究人员发现，用常见的肠道微生物嗜黏液阿克曼氏菌治疗怀孕小鼠会导致后代在大脑和肠道中都有更多活跃的干细胞。结果，它们的后代不那么焦虑，从结肠炎中恢复得更快，这些差异在10个月大时仍然很明显。

研究小组表明，Akkermansia muciniphila通过改变其他肠道微生物的丰度和增加代谢产物的微生物产量来影响干细胞的生长，这些代谢产物会穿过胎盘，诱导干细胞的生长和增殖。将出生后的后代暴露在细菌中不会导致相同的干细胞激活。

“这是开发以微生物群为基础的干预策略以改善儿童健康的重大进步，”Kundu说，他是该团队发表在《Cell Stem Cell》杂志上的论文的高级作者，题为“母体肠道微生物群影响后代的干细胞功能”。在他们的报告中，研究小组指出：“这些结果表明，母体微生物组在后代干细胞的编程中发挥了重要作用，并代表了一个有希望的干预目标。”

作者写道：“母亲的微生物群会影响孩子的健康。”已经确定，母体微生物组可以影响后代的免疫和神经发育，以及代谢表型，这些可能会对健康产生长期影响。相反，他们指出，母体微生物群的破坏会严重影响后代的发育过程，从而导致神经和肠道发育障碍和炎症。

研究人员说：“总之，这些发现表明，母亲的微生物群是后代发育和健康的关键决定因素，也是后代日后患疾病的易感性。”然而，他们指出，母体微生物组对给定后代干细胞的影响仍然知之甚少。“虽然有几项研究已经解决了母体微生物组对后代免疫和代谢健康的作用，但它对后代干细胞和相关发育过程的影响仍然不清楚。”

由于细胞在生命早期负责控制生长、发育和器官成熟，Kundu的团队旨在调查怀孕期间肠道微生物和胎儿干细胞之间是否存在串扰。

在他们报告的研究中，研究人员专注于一种嗜粘菌（Am），这是一种常见的肠道微生物，其丰度低与肥胖、糖尿病和肝脏脂肪变性有关。他们说：“我们之所以选择嗜粘菌Akkermansia muciniphila (Am)，是因为它具有改变肠道微生物群的既定能力，以及它作为下一代益生菌的潜力。”

研究小组用嗜粘阿克曼氏菌治疗怀孕的小鼠，发现这种产前暴露对后代的干细胞有很大的影响。暴露于阿克曼西亚病毒的母鼠的后代在大脑和肠道中有更多的干细胞，这些干细胞也比未暴露于阿克曼西亚病毒的母鼠的干细胞更活跃。有趣的是，将改变的母体微生物群移植到无菌小鼠中也会将这些干细胞表型传递给受体的后代。研究人员写道：“我们发现，发育中的后代的大脑和肠道中的干细胞对不同的母体微生物组特征有不同的反应。”

干细胞发育的变化对动物的行为和健康有长期影响。在行为测试中，暴露于阿克曼西亚的母亲的后代不那么焦虑，更有探索性。由于肠上皮细胞的再生和更新更快，它们从化学诱导的肠道炎症中恢复得更快。研究人员指出：“早在出生后三天就检测到这些干细胞功能的变化，这些变化持续存在，并对后代以后的生理机能产生重大影响，包括行为、肠道通透性和疾病恢复。”

用Akkermansia治疗新生小鼠对干细胞发育的影响与产前暴露不同。“当我们让后代在出生后接触Akkermansia时，我们看到了分化的一些差异，但我们并没有看到我们在母亲怀孕期间接触Akkermansia时观察到的整个现象，”Kundu说。“这就是为什么我们认为这个怀孕期是至关重要的，在此期间微生物群的改变真的可以创造奇迹。”

这种效果似乎是阿克曼氏病特有的，因为用一种不同的肠道微生物——拟杆菌（Bacteroidetes thetaiotaomicron）——治疗怀孕的小鼠，并不影响后代干细胞的发育。然而，Akkermansia只能在复杂的肠道微生物群存在的情况下发挥作用。研究小组指出：“选择性地定植Akkermansia的无菌小鼠的后代没有表现出这些干细胞特征，这强调了微生物组多样性的重要性。”

研究小组表明，Akkermansia改变了其他肠道微生物种类的丰度，并促进其他肠道微生物变得更活跃，以产生更多的代谢物，如短链脂肪酸和氨基酸。与肠道微生物不同，这些代谢物可以穿过胎盘，已知它们通过一种名为mTOR的蛋白质刺激细胞生长和增殖。他们指出：“代谢更活跃的母体微生物组丰富了循环短链脂肪酸（SCFAs）和氨基酸的水平，在后代干细胞的mTOR途径上留下了明显的转录组印记。”当研究人员用Akkermansia和雷帕霉素（一种抑制mTOR的化学物质）治疗怀孕的小鼠时，他们不再看到对后代干细胞的任何影响。他们写道：“在怀孕期间阻断mTOR信号可以消除母体微生物组对干细胞的影响。”

研究人员指出，这些集体发现提出了“根本性的问题”，即母体微生物群是否会影响后代的其他干细胞类型，如肝脏或肌肉中的干细胞。“鉴于几种发育障碍与早期病原体接触有关，我们很容易推测，生命早期微生物和干细胞之间的对话在维持健康与疾病之间的微妙平衡方面发挥着至关重要的作用。”

展望未来，研究人员计划进一步研究微生物组代谢物如何影响干细胞。为了测试这种现象是否也会发生在人类身上，他们计划通过将人类微生物群移植到小鼠体内来制造“人源化小鼠”，并检查在怀孕期间摄入益生菌的人类群体。

在他们的论文中，研究小组总结道：“这些发现为支持21世纪医学开发基于微生物群的干预策略以促进儿童健康开辟了道路。”Kundu补充说：“促进儿童健康是全世界面临的一项重大挑战，将这些发现推广到人类身上至关重要。”