Nature解答谜题：首次揭示了抗体如何预防严重疟疾

　　由圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心联合领导的研究为预防和治疗严重疟疾提供了新的可能性

　　

来自圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心（UT Health SAN ANTONIO）的科学家共同领导了一个全球研究小组，他们发现了疟疾研究中一个长期存在的问题的答案：生活在疟疾经常存在的地区的人们是否会产生针对疟疾寄生虫的广泛中和抗体？根据11月20日发表在《自然》杂志上的一项研究，答案是肯定的。“我们的研究首次显示了抗体如何预防严重疟疾，并为预防和治疗这种经常致命的疾病提供了新的见解，”共同资深作者Evelien M. Bunnik博士说。

这个由来自美国、丹麦、西班牙、坦桑尼亚和乌干达的科学家组成的研究小组探索了免疫系统是如何发展起来对抗恶性疟原虫的。恶性疟原虫是导致最严重形式的疟疾的寄生虫。他们发现，来自不同个体的广泛反应性抗体一致地结合在疟疾寄生虫的一个关键毒力蛋白的同一位点上。

常见的致命疾病

疟疾是由蚊子传播给人类的一种寄生虫引起的，在非洲和南亚的热带地区特别流行。据疾病控制和预防中心报告，2023年全球约有2.5亿疟疾病例，导致60万人死亡，其中95%的死亡发生在非洲。

Bunnik说，治疗一种寄生虫，比如引起疟疾的寄生虫，可能比治疗一种病毒更具挑战性。这种寄生虫有一个复杂的生命周期，它可以以一种形式感染人，然后进化成另一种形式，表达不同的抗原。

“针对一种寄生虫的免疫反应对另一种寄生虫不起作用，”她说。“随着寄生虫的生命周期，它会变形，成为免疫系统的一个完全不同的目标。”

另一个挑战是，疟疾寄生虫已经与人类和非人类猿类一起进化了数万年，现在已经高度适应了逃避我们的免疫反应。

她说：“感染疟疾寄生虫的人可以产生非常强烈的免疫反应，但是寄生虫有办法对付这种反应并逃脱。”

棘手的目标

有效的疟疾疫苗具有挑战性，部分原因是寄生虫的毒力基因存在巨大差异，而这些基因在疾病过程中起着重要作用。然而，这项研究表明，这种寄生虫有一个弱点，因为它的多态红细胞膜蛋白1 （PfEMP1）蛋白上的一个特定位点必须与人类宿主的一种称为内皮蛋白C受体（EPCR）的蛋白质受体结合，才能产生严重的疟疾。针对这一结合位点的抗体可以中和寄生虫的毒力，使其成为疫苗开发的理想焦点。

邦尼克说：“这个表位代表了寄生虫的阿喀琉斯之踵，因为它不能被改变，否则寄生虫就会失去与人类受体EPCR结合的能力。”

来自乌干达个体的样本显示，两种人单克隆抗体可以结合并抑制PfEMP1的许多不同变体。坦桑尼亚成人和儿童的血清样本显示，针对PfEMP1的EPCR结合位点的抗体在持续暴露于疟疾寄生虫的个体中很常见，并在生命早期（2至9岁）出现。

西班牙研究小组创建的三维人体微血管模型表明，这些特殊的抗体成功地抑制了疟疾寄生虫感染的红细胞与血管壁上的人类内皮细胞的结合。

接下来是什么?

目前，各个研究小组正在根据这项研究的结果进一步推进他们的疟疾研究。

Bunnik的实验室将继续寻找针对PfEMP1的单克隆抗体，并特别寻找识别其他epcr结合亚类的抗体。她还对回答这些抗体是如何产生的问题感兴趣。

“如果我们激活这些微血管中的人类内皮，它对寄生虫的结合有影响吗？我们的抗体还能抑制它吗？”Bunnik说。“如果我们添加抑制寄生虫与这些其他受体结合的抗体，我们会得到协同效应吗？”

该研究的主要作者是Bunnik的前学员Raphael Reyes博士，他去年毕业于UT健康圣安东尼奥生物医学科学研究生院的综合生物医学科学项目。他目前在麻省理工学院和哈佛大学的拉根麻省总医院从事博士后研究。

为这项研究创建微血管模型的西班牙团队正在继续研究，以进一步了解这些抗体如何抑制疟疾寄生虫与内皮细胞的结合。

这项研究的发现为开发一种疟疾疫苗提供了一条途径，这种疫苗可以模仿在持续接触疟原虫的人群中出现的自然获得性免疫。Bunnik说，该团队正在与计算蛋白质设计专家一起研究潜在疫苗的框架。

她说：“现在我们知道了表位是什么样子，我们可以尝试用不同的方式将它支架到其他蛋白质上，在计算预测的帮助下，以一种高度免疫原性的方式将它呈现给免疫系统。”