Science：如何减轻迷幻剂的副作用，开发抗焦虑药物

　　研究人员通过识别和激活特定的大脑区域来模拟迷幻药的抗焦虑效果，这是开发不会导致幻觉的治疗方法的重要一步。

　　

焦虑的大脑就像打了类固醇的守望者，随时都能感知到危险。这种极度警惕激活了生物应激反应，加剧了焦虑，形成了恶性循环。打破这种循环是治疗焦虑的关键，但传统的药物疗法效果一般，而且有明显的副作用。

最近，人们对致幻剂治疗心理障碍的益处产生了兴趣，科学家们利用致幻剂减少焦虑的特性，设计了新的免旅行疗法。在最近发表在《Science》杂志上的一项研究中，来自加州大学戴维斯分校迷幻药和神经治疗研究所（IPN）的研究人员在小鼠模型中研究了迷幻药的神经生物学，以查明它们是如何引起幻觉并粉碎焦虑的

David Olson是一名化学神经科学家，也是加州大学戴维斯分校迷幻剂和神经治疗学研究所的主任，他的任务是了解迷幻剂的神经生物学，并利用这些信息来优化治疗学的发展。

“我们一直在试图了解迷幻药是如何对大脑产生作用的，然后利用这些信息来产生优化的治疗方法……更安全的迷幻药版本（包括非致幻变异体），更可扩展，更广泛的患者群体可以使用，”IPN的化学神经科学家、该研究的合著者David Olson说。

David Olson与IPN的神经科学家和生物工程师克里斯蒂娜·金合作，探索大脑中的哪些神经回路介导致幻剂的致幻和抗焦虑作用。“我们感兴趣的是迷幻药如何调节大脑内侧前额皮质区域的一组特定神经元。这个区域与抗焦虑作用有关，也与迷幻药的致幻剂副作用有关，”Kim说。

Kim、Olson和他们的团队研究了小鼠焦虑基础水平的变化。焦虑的老鼠对探索开放空间不太感兴趣，而且会做出强迫行为，比如把异物埋在床上。研究人员将小鼠暴露在迷幻剂2,5-二甲氧基-4-碘安非他明（DOI）中，并追踪它们的行为。DOI减轻了鼠的焦虑行为，但也导致它们抽动头部，这是一种类似致幻剂的活动迹象。

Kim说：“我们在服用药物后立即看到了这两种效果。如果我们等六个小时，我们发现我们仍然可以看到抗焦虑的效果，但我们不再看到那些头抽搐的反应。”这向研究人员表明，迷幻药的思维改变和抗焦虑作用可能是由大脑中不同的神经回路介导的。

他们使用scFLARE2，一种分子标记技术，标记在DOI给药后最活跃的前额皮质神经元，然后在第二天使用光遗传学重新激活这些细胞。到那时，迷幻药已经失效，研究人员能够模仿抗焦虑的效果。他们还利用RNA测序技术锁定了被迷幻药激活的细胞类型。Kim说：“标记工具的一个巧妙之处在于，一旦它标记了一个doi激活的细胞，它基本上就用一个外来转录本标记了这个细胞。我们可以用DOI治疗动物，做标记，然后显微解剖神经元，进行单核RNA测序，并获得有关细胞分子身份的所有信息，以及它们是否有被转录物激活的细胞活动历史，被迷幻药激活。”

加州大学戴维斯分校迷幻药和神经治疗研究所的神经科学家和生物工程师Christina Kim运用尖端的分子工具，揭开了迷幻药如何对大脑产生影响的谜团。

除了5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）神经元介导致幻剂的致幻和神经可塑性效应外，研究人员还在内侧前额叶皮层中发现了其他相互连接的神经网络，这些神经网络与减少焦虑有关。虽然5-HT2AR神经元可能会启动对迷幻药的反应，但抗焦虑效果取决于其他网络的下游活动。

没有参与这项研究的路易斯安那州立大学（Louisiana State University）神经化学家、名誉教授Steven Barker表达了对这项工作的热情。“就迷幻疗法而言，这是该领域的真正好处。目前迷幻药治疗的一个缺点是需要对病人进行监控。你不能给他们一瓶药就把他们送回家。通过消除致幻作用，他们可以创造出有益的新药，而无需在给药过程中监控患者。我们浪费了这么多年的时间来研究这些化合物，这真的是对科学的嘲弄。”

Olson对迷幻神经生物学研究的未来充满希望。他说：“迷幻药已经存在很长时间了，但我们现在才真正进入现代神经科学的时代，在这个时代，我们有必要的工具来揭开其中的一些谜团。”