在缺氧条件下诱导T细胞杀伤能力的关键调节因子

　　在发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究人员首次表明，在缺氧环境下，T细胞中的HIF1α是诱导干扰素γ (IFN-γ)的关键。已知细胞因子IFN-γ对诱导T细胞的肿瘤杀伤能力至关重要。

　　

免疫检查点阻断疗法（ICBs）已经彻底改变了各种晚期癌症的治疗方法。然而，由于治疗抵抗使得肿瘤浸润淋巴细胞（til）无效，它们的有效性已经趋于稳定。因此，找到解除这种抵抗并使抗癌til恢复活力的方法——这样它们就可以杀死肿瘤细胞——是癌症临床医生的一个重要目标。然而，任何潜在的干预都必须在不寻常的条件下进行——由于肿瘤的快速生长和异常肿瘤血管系统的缺氧，癌症微环境几乎缺乏氧气。

在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，Lewis Zhichang Shi医学博士和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事首次证明，在缺氧环境下，T细胞中的HIF1α是诱导干扰素γ (IFN-γ)的关键。已知细胞因子IFN-γ对诱导T细胞的肿瘤杀伤能力至关重要。此外，一种被称为糖酵解的替代代谢，能够在没有氧气存在的情况下在人体细胞中产生能量，同样已知是T细胞中IFN-γ诱导所必需的。

“有趣的是，在体内正常氧水平下，称为常氧，IFN-g诱导和T细胞中的糖酵解不是由HIF1α介导的，HIF1α是糖酵解的主要调节因子，而是由其广泛认为的下游靶点LDHa介导，正如另一个小组在早期研究中报道的那样，”UAB放射肿瘤学教授Shi说。“然而，在缺氧情况下，HIF1α是否以及如何调节T细胞中IFN-γ的诱导和糖酵解尚不清楚。”

UAB的研究人员发现，hif1 α-糖酵解对于缺氧T细胞中IFN-γ的诱导是必不可少的。HIF1α是HIF（缺氧诱导因子）的一个亚基，在调控细胞对缺氧的反应中起着至关重要的作用。

Shi及其同事通过结合小鼠遗传模型、使用13c标记葡萄糖示踪法和海马分析仪进行代谢通量分析以及药理学方法，证明了HIF1α在缺氧中的关键作用。

在缺氧激活的人和小鼠T细胞中，他们发现T细胞中HIF1α的缺失阻止了代谢重编程从分解代谢向合成代谢的转变，其中厌氧糖酵解是主要成分；这种缺失也抑制了IFN-γ的诱导。此外，缺氧条件下T细胞糖酵解的药理学抑制可阻止IFN-γ的诱导。相反，在缺氧条件下，通过敲除HIF1α的负调节因子来稳定HIF1α会增加IFN-γ。

在防御癌症方面，研究人员发现，HIF1α缺失的缺氧T细胞在体外杀死肿瘤细胞的能力较差。在体内，在T细胞中缺失hif1 α-的荷瘤小鼠对ICB治疗没有反应。

研究人员随后展示了一种克服对ICB治疗的抵抗力的方法。对HIF1α缺失的机制功能的阐明表明，HIF1α缺失极大地降低了缺氧T细胞的糖酵解活性，导致细胞内乙酰辅酶a的耗尽和活化诱导的细胞死亡（AICD）的减弱。在缺氧hif - 1α-缺失的T细胞中，通过补充生长培养基中的乙酸恢复细胞内乙酰辅酶a，并挽救IFN-γ的产生。

Shi及其同事随后在活体小鼠中证明，在T细胞中特异性缺失HIF1α的荷瘤小鼠中，补充醋酸盐是一种有效的策略，可以绕过ICB耐药性。当hif1 α-缺失的荷瘤小鼠补充醋酸盐后再联合ICB治疗时，小鼠的ICB治疗有明显改善，肿瘤生长得到有效抑制，肿瘤重量大大减轻。

Shi说：“til和肿瘤细胞利用相同的代谢途径来生长和功能，并共同生活在以缺氧和营养不良为特征的代谢苛刻的肿瘤微环境中，使它们处于激烈的代谢拔河中。”“如何使这种代谢战倾向于TILs将是关键，我们发现醋酸盐补充恢复了HIF1α -缺失TILs中IFN-γ的产生，并克服了T细胞中HIF1α缺失引起的ICB抗性。”

Shi说：“我们的研究以及其他人的早期报告令人信服地表明，T细胞中受损的HIF1α功能是T细胞对ICBs治疗性耐药的主要内在机制，如抗ctla -4和抗pd -1/L1。”