Nature子刊：金黄色葡萄球菌通过激活一种阻止免疫反应的蛋白质来阻止疫苗

　　经过几十次临床试验，仍然没有有效的金黄色葡萄球菌疫苗。在两项新的研究中，科学家们报告说，这种病原体会激活白细胞介素10蛋白，从而关闭保护性疫苗反应。但是在动物模型中阻断这种蛋白质可以恢复疫苗的效力。

　　

金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）是皮肤和软组织感染的主要原因，有时会导致败血症和中毒性休克综合征。这种微生物对公众健康构成重大威胁，近年来耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的传播使情况变得更糟。据《柳叶刀》杂志报道，2019年，金黄色葡萄球菌与全球100多万人的死亡有关。

“这是一种急需控制的病原体，因为它不仅在美国，而且在世界范围内引起显著的发病率和死亡率，”加州大学圣地亚哥医学院和圣地亚哥雷迪儿童医院儿科传染病教授兼主任George Liu医学博士说。

然而，尽管在小鼠模型中效果良好，迄今为止约有30项临床试验未能产生有效的金黄色葡萄球菌人疫苗。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经确定了这些失败的一个关键原因，表明有可能修改疫苗以适用于人类。在2024年12月16日发表在《临床研究杂志》（JCI）上的一项研究中，他们报告说，金黄色葡萄球菌在B细胞中诱导一种名为白细胞介素-10 （IL-10）的蛋白质过量，导致抗体失活，使它们无法杀死金黄色葡萄球菌。

在同一天发表在《自然通讯》上的一项相关研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员还发现，对金黄色葡萄球菌反应过多的IL-10会关闭辅助T细胞对抗病原体的能力。

Liu说，金黄色葡萄球菌与人类有着悠久的历史。“细菌要想在我们的鼻子和肠道中生存，就需要找到一种有效抑制免疫反应的策略，才能存活下来。”

在婴儿时期，我们大多数人都有金黄色葡萄球菌，它在我们的鼻腔里搭便车。在大多数情况下，它不会伤害我们。但刘的实验室助理项目科学家Chih-Ming Tsai在2022年进行的一项研究表明，这种早期暴露会欺骗我们的免疫细胞，使其产生修饰的抗体，而这些抗体无法对金黄色葡萄球菌进行有效防御。更重要的是，细菌保留了对那些非保护性抗体的“记忆”，这些抗体可以在以后的感染中被带回来。

Tsai说，这就是为什么候选疫苗在没有接触过病原体的老鼠身上效果很好，却不能保护人类免受新的金黄色葡萄球菌感染的原因。然而，当研究人员在接种疫苗之前将小鼠暴露于人类金黄色葡萄球菌抗体中以复制我们早期对细菌的体验时，疫苗不再起作用。

B细胞

在JCI的研究中，蔡、刘和他们的团队试图了解是什么使得金黄色葡萄球菌抗体在接种疫苗后对病原体不起作用。研究人员将小鼠暴露于金黄色葡萄球菌，然后给它们接种铁表面决定因子B （IsdB）疫苗，该疫苗先前已被证明能使未接触细菌的小鼠对金黄色葡萄球菌产生免疫力。

研究小组发现，B细胞——产生抗体的白细胞——在第二次受到金黄色葡萄球菌攻击时，会分泌大量的IL-10。在B细胞内，IL-10引导酶将一种叫做唾液酸的糖添加到抗体的Fc区域——该区域负责产生适当的免疫反应。由于糖的大量存在，B细胞产生的抗体的抗葡萄球菌活性被中和，使它们无法杀死病原体。

“IL-10正在帮助制造大量这种类型的糖，通过这样做，它会关闭我们的免疫系统，”Cai说。然而，研究人员还发现，在免疫接种时阻断IL-10可以恢复疫苗的效力。他补充说：“以前不起作用的疫苗现在在老鼠身上效果很好。”

T细胞

虽然JCI研究的重点是IL-10在B细胞中的作用，但由刘实验室助理项目科学家、第一作者Irshad A. Hajam博士领导的《自然通讯》论文研究了金黄色葡萄球菌如何与CD4+ T淋巴细胞（也称为辅助T细胞）相互作用。这些是检测感染并激活其他免疫细胞攻击和杀死病原体的白细胞。

研究人员发现，与B细胞一样，辅助性T细胞也会分泌过量的IL-10，以响应先前暴露于金黄色葡萄球菌和后来接种金黄色葡萄球菌的小鼠。

IL-10关闭辅助T细胞产生白细胞介素-17 （IL-17A）的能力，白细胞介素-17是对抗金黄色葡萄球菌感染特别有效的细胞因子。但是通过阻断IL-10或添加一种叫做CAF01的物质——已知通过增加T细胞对微生物感染的反应来增强疫苗效力——研究人员能够恢复IL-17A的水平。

Hajam说：“在疫苗接种过程中加入CAF01有助于将无效的IsdB疫苗转变为在金黄色葡萄球菌暴露的小鼠中起作用的疫苗。”“令人惊讶的是，它还与其他几种失败的金黄色葡萄球菌疫苗一起起作用。”

这两项研究的发现可能对人类金黄色葡萄球菌疫苗的开发是个好消息。Liu说，通过在接种过程中阻断IL-10或增强IL-17A，可能会使已经开发但失败的金黄色葡萄球菌疫苗有效。他补充说，包括艰难梭菌和疟疾在内的许多其他微生物产生IL-10可能是有希望用于这些疾病的疫苗在人体临床试验中失败的一个原因，这表明阻断细胞因子也可以恢复它们的功效。