临床前研究揭示雌激素在女性酗酒中的作用

　　根据威尔康奈尔医学院的科学家领导的一项临床前研究，雌激素高时会促进雌性小鼠的酗酒倾向，使其大脑BNST区域部分神经元更兴奋，倾向于喝更多的酒。

　　

根据威尔康奈尔医学院的科学家领导的一项临床前研究，雌激素调节女性的酗酒，这项研究被认为是第一次证实，循环中的雌激素增加了女性的酗酒，并导致了这种行为的性别差异。该研究结果发表在12月30日的《自然通讯》杂志上，可能会导致治疗酒精使用障碍的新方法。资深作者Kristen Pleil博士表示：“我们对女性饮酒行为的驱动因素知之甚少，因为大多数关于饮酒的研究都是在男性身上进行的。”然而，女性也会过度饮酒，而且比男性更容易受到酒精对健康的负面影响。

最近的研究表明，在大流行封锁期间，女性比男性更多地增加了大量饮酒。这种行为对女性的健康有重要影响，“因为许多研究表明，这种饮酒模式会加剧酒精的有害影响。”事实上，在大流行期间和之后，女性因酒精而住院的次数和并发症比男性多得多。

雌激素的峰值水平与饮酒增加有关

在2021年的一项研究中，Pleil博士和她的团队发现，在被称为终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，简称BNST）的大脑区域中，一个特定的神经元亚群在雌性小鼠中比雄性小鼠更容易兴奋。这种增强的活动与它们的酗酒行为有关。但是，是什么让雌性小鼠的神经回路更容易兴奋呢？“雌激素对很多行为都有如此强大的影响，尤其是对女性而言，所以，它也会调节饮酒是可以理解的。”

为了评估雌激素的潜在作用，研究人员首先监测了雌性小鼠整个发情周期的激素水平，其中包括第一作者利亚扎拉（Lia Zallar）博士。扎拉博士在进行这项研究时是Pleil实验室的一名研究生。他们发现，当雌性体内循环雌激素水平较高时，会比雌激素水平较低时喝得更多。

这种增强行为反映在BNST中相同神经元的活动增强上。“当雌性动物从装有酒精的瓶子喝下第一口时，这些神经元就会疯狂起来，”Pleil博士说。“如果正好处于高雌激素状态，就会变得更疯狂。”这种额外的神经活动刺激意味着小鼠喝酒的力度更大，尤其是在酒精供应后的前30分钟内，Pleil博士将这种行为称为“front-loading”。

令人惊讶的发现：细胞表面受体允许雌激素快速发挥作用

尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但他们对其作用机制感到惊讶。这种类固醇激素通常通过与受体结合来调节行为，然后受体进入细胞核，在那里它们改变特定基因的活性——这个过程可能需要几个小时。然而，Pleil博士和她的团队意识到，当雌激素直接注入BNST刺激神经元并在几分钟内引发酗酒时，一定发生了别的事情。

因此，研究人员测试了经过处理的雌激素，使其不能进入细胞并与核受体结合——这是威尔康奈尔医学院药理学助理教授Jacob Geri博士完成的。他们确定，当雌激素可与神经元表面的受体结合，直接调节细胞间的交流，促进过度饮酒。

“我们相信这是第一次有人证明，在正常的发情周期中，卵巢产生的内源性雌激素可以使用如此快速的机制来控制行为，”Pleil博士说。当雌激素水平高时，这种快速反应会促使酒精提前分泌。

研究小组确定了介导这种效应的雌激素受体，并确定它在兴奋的BNST神经元和来自其他大脑区域的神经元中表达。研究人员目前正在研究这种效应的信号机制，他们还将研究是否有相同的系统调节男性的饮酒。

“所有的基础设施在男性身上也都有：雌激素受体和基本的电路组织，”唯一的区别是雌性激素的来源，对于没有卵巢来源的雄性来说，雌性激素的来源依赖于大脑中睾丸激素到雌性激素的局部转化。抑制合成雌激素的酶可能提供一种新的治疗方法，可以在激素水平飙升时选择性地减少酒精摄入量。FDA批准的这种抑制剂目前用于治疗女性雌激素敏感型癌症。

“将这种药物与调节BNST神经元产生的化学物质的下游作用的化合物结合起来，可能会为治疗酒精使用障碍提供一种新的、有针对性的方法，”Pleil博士说。