微小聚合物如何战胜神经退行性疾病

　　研究人员发现了一种新的方法，可以通过阻止Nrf2的降解来增强人体对神经退行性疾病的防御能力，这可能会减缓阿尔茨海默氏症和帕金森病等疾病的进展。

濠电偞鍨堕幑浣割浖閵娧嗗С闁斥晛鍟伴埞宥夋煕閹伴潧骞樼紒鐘哄吹缁辨帗寰勭€ｎ亞浠村銈嗗笧閸犳牠骞嗛崘顔肩妞ゅ繐妫涢崐鐐烘⒑閸︻叀妾搁柛娆忕箳濡叉劕鈹戠€ｎ偄浠洪梺缁樻煥閹碱偊鍩涢弽顓熲拺妞ゆ劧绲介崫娲煕閿濆嫬宓嗘慨濠傛健瀹曢亶寮撮悩鍙夋珦闂佸搫顦弲婊堟偡瑜旈幆渚€骞掑Δ鈧Λ姗€鏌涢妷銏℃珖鐟滄澘娼￠弻銊モ槈濡灝顏銈傛暘閸ヮ煈姊块梺閫炲苯澧撮柟宕囧枑濞煎繘濡搁敂閿亾椤曗偓閺屾稑螣閻撳孩鐎鹃梺鍝勵儏閸熸挳寮鍛殕闁告劖鍎冲▓鏌ユ⒑缂佹ê濮夐柟铏崌瀹曠敻顢氶埀顒勫极瀹ュ鏅搁柨鐕傛嫹闂佽崵濮抽梽宥夊垂閽樺）锝夊礄濮濓箰Hot缂傚倷妞掔粚鍫曞垂绾懌浜归柛銉墮閸屻劑鏌ｉ弬鎸庡暈闁诲函鎷�

　　

一项突破性的研究引入了一种新的方法，通过增强细胞抗氧化防御来靶向“不可药物”蛋白质来对抗神经退行性疾病，为治疗进步提供了新的希望。

由西北大学和威斯康星大学麦迪逊分校领导的研究人员介绍了一种开创性的方法，旨在对抗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

欢迎下载《揭秘单细胞测序》深入了解这一改变科研方法的新技术濠碘槅鍋勬惔婊堝箯閿燂拷 闂備礁鎲￠悷閬嶅箯閿燂拷

在一项新的研究中，研究人员发现了一种增强身体抗氧化反应的新方法，这对于保护细胞免受与许多神经退行性疾病有关的氧化应激至关重要。

这项研究发表在2月16日的《Advanced Materials》杂志上。

Nathan Gianneschi是西北大学温伯格艺术与科学学院的Jacob & Rosaline Cohn化学教授，也是国际纳米技术研究所的成员，他与威斯康星大学麦迪逊药学院的Jeffrey A. Johnson和Delinda A. Johnson共同领导了这项研究。

蛋白质是自然界的聚合物，在各个层面上控制着生物过程。一项新的研究提出了使用现代精密聚合物制成的人工蛋白质，以干预和改变自然过程，为开发治疗方法提供了新的途径。

针对神经退行性疾病

阿尔茨海默病，其特征是β -淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累;帕金森氏症，以多巴胺能神经元的丧失和路易小体的存在而闻名;和肌萎缩性侧索硬化症，涉及运动神经元的退化，都有一个共同的线索，即氧化应激导致疾病病理。

这项研究的重点是破坏Keap1/Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI)， PPI在人体的抗氧化反应中起作用。通过选择性抑制Nrf2与Keap1的相互作用来防止Nrf2的降解，该研究有望减轻导致这些衰弱疾病的细胞损伤。

“在过去的二十年里，我们将Nrf2作为治疗神经退行性疾病的主要靶点，但这种激活该通路的新方法为开发改善疾病的疗法带来了巨大的希望，”Jeffrey Johnson说。

当前治疗方法的局限性

研究小组着手解决神经退行性疾病治疗中最具挑战性的一个方面:细胞内PPIs的精确靶向。传统的方法，包括小分子抑制剂和基于肽的疗法，由于缺乏特异性、稳定性和细胞摄取而不足。

该研究引入了一种创新的解决方案:蛋白质样聚合物(PLPs)是通过降冰片烯基肽单体的开环复分解聚合(ROMP)合成的高密度刷状大分子结构。这些球状的模拟蛋白质结构具有生物活性肽侧链，可以穿透细胞膜，表现出显著的稳定性和抗蛋白质水解。

这种靶向抑制Keap1/Nrf2 PPI的方法是一个重大的飞跃。通过阻止Keap1标记Nrf2降解，Nrf2在细胞核中积累，激活抗氧化反应元件(Antioxide Response Element, ARE)并驱动解毒和抗氧化基因的表达。这一机制有效地增强了细胞的抗氧化反应，为对抗许多神经退行性疾病中涉及的氧化应激提供了有效的治疗策略。

婵°倗濮烽崑娑㈡倶濠靛绠熼柨鐕傛嫹 欢迎下载《应用指南：安捷伦BioTek 活细胞增殖与活力检测》

类蛋白质聚合物背后的创新

由Gianneschi的团队开发的PLPs可能代表着在阻止或逆转损害方面的重大突破，为改善治疗和结果带来了希望。

该团队的研究聚焦于激活对人体抗氧化反应至关重要的过程的挑战，提供了一种新的解决方案。该团队提供了一种强大的、选择性的方法，可以增强细胞保护，并为包括神经退行性疾病在内的一系列疾病提供了一种有希望的治疗策略。

“通过现代聚合物化学，我们可以开始考虑模拟复杂的蛋白质，”Gianneschi说。“前景在于开发出一种新的治疗方法设计模式。这可能是解决阿尔茨海默氏症和帕金森等传统方法难以解决的疾病的一种方法。”

这种方法不仅代表了靶向转录因子和无序蛋白的重大进步，而且还展示了PLP技术的多功能性和革命性治疗发展的潜力。该技术在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模块化和有效性强调了其作为治疗药物的潜力，同时也作为研究这些过程的生物化学工具。

思想的合作

Gianneschi的团队与跨学科专家密切合作，突出了研究的协作性质，说明了将材料科学与细胞生物学结合起来解决复杂医学挑战的丰富潜力。

Jeffrey Johnson说:“Gianneschi教授和他的同事联系我们，建议将这种新颖的PLP技术用于神经退行性疾病，因为我们之前在阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷顿病的模型中研究了Nrf2。我们从未听说过这种激活Nrf2的方法，并立即同意发起这项合作努力，从而产生了大量数据并发表了这篇文章。”

这种伙伴关系强调了跨学科研究在开发新的治疗方式方面的重要性。

影响

随着这项创新技术的发展，Gianneschi和他在国际纳米技术研究所和威斯康星大学麦迪逊分校约翰逊实验室的同事们不仅推动了药物化学领域的发展，而且还开辟了对抗当今社会面临的一些最具挑战性和破坏性的神经退行性疾病的新途径。随着这项研究的临床应用，它可能很快为那些患有氧化应激疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的人带来新的希望。

Gianneschi说:“通过在单纳米尺度上控制材料，我们为对抗比以往更普遍但仍然无法治愈的疾病开辟了新的可能性。这项研究仅仅是个开始。随着我们继续探索和扩大大分子药物的开发，我们对这些可能性感到兴奋，这些药物能够使用我们的PLP平台模拟蛋白质的某些方面。”

参考文献:“Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers” by Kendal P. Carrow, Haylee L. Hamilton, Madeline P. Hopps, Yang Li, Baofu Qiao, N. Connor Payne, Matthew P. Thompson, Xiaoyu Zhang, Assa Magassa, Mara Fattah, Shivangi Agarwal, Michael P. Vincent, Marina Buyanova, Paul A. Bertin, Ralph Mazitschek, Monica Olvera de la Cruz, Delinda A. Johnson, Jeffrey A. Johnson and Nathan C. Gianneschi, 19 January 2024, Advanced Materials.

闂備胶鎳撻悘姘跺箲娴ｈ櫣鐭堥柨鐕傛嫹

濠电偞鍨堕幐鎼侇敄閸緷褰掑炊閳规儳浜鹃柣鐔煎亰濡插湱鈧鎸哥€涒晝鈧潧銈搁弫鍌炴倷椤掍焦鐦庨梺璇插缁嬫帡宕濋幒妤€绀夐柣鏃傚帶杩濇繝鐢靛Т濞茬娀宕戦幘鎰佹僵鐎规洖娲ㄩ悾铏圭磽閸屾瑧顦︽俊顐ｇ矒瀹曟洟顢旈崨顖ｆ祫闂佹寧绻傞悧鎾澄熺€ｎ喗鐓欐繛鑼额嚙楠炴﹢鏌曢崶銊ュ摵鐎殿噮鍓熼獮宥夘敊閻ｅ本娈搁梻浣藉亹閻℃棃宕归搹顐ｆ珷闁秆勵殕椤ュ牓鏌涢幘鑼槮濞寸媭鍨堕弻鏇㈠幢濡ゅ﹤鍓遍柣銏╁灡婢瑰棗危閹版澘顫呴柣娆屽亾婵炲眰鍊曢湁闁挎繂妫欑粈瀣煃瑜滈崜姘┍閾忚宕查柛鎰ㄦ櫇椤╃兘鏌ㄥ┑鍡欏ⅵ婵☆垰顑夐弻娑㈠箳閹寸儐妫￠梺璇叉唉婵倗绮氶柆宥呯妞ゆ挾濮烽鎺楁⒑鐠団€虫灁闁告柨楠搁埢鎾诲箣閿旇棄娈ュ銈嗙墬缁矂鍩涢弽顓熺厱婵炲棙鍔曢悘鈺傤殽閻愬弶鍠橀柟顖氱Ч瀵噣宕掑Δ浣规珒

10x Genomics闂備礁鎼崐鐟邦熆濮椻偓楠炴牠鈥斿〒濯爄um HD 闁诲孩顔栭崰鎺楀磻閹剧粯鐓曟慨妯煎帶閻忕姷鈧娲滈崰鎾舵閹烘骞㈡慨姗嗗墮婵啴姊洪崨濠傜瑨婵☆偅绮嶉妵鏃堝箹娴ｇ懓浠㈤梺鎼炲劗閺呮粓鎮鹃柆宥嗙厱闊洤顑呮慨鈧┑鐐存綑濡粓濡甸幇鏉垮嵆闁绘ḿ鏁搁悡浣虹磽娴ｅ憡婀版俊鐐舵铻為柛褎顨呯粈鍡涙煕閳╁啞缂氶柍褜鍏涚划娆撳极瀹ュ鏅搁柨鐕傛嫹

婵犵數鍋涘Λ搴ㄥ垂閼测晜宕查悗锝庡亞閳绘棃鎮楅敐搴″箺缂佷胶娅墂ist闂備線娼уΛ妤呮晝閿濆洨绠斿鑸靛姇濡ɑ銇勯幘璺轰粶缂傚秳绶氶弻娑㈠冀閵娧冣拡濠电偛鐗婇崢顥窱SPR缂傚倷鐒︾粙鎺楁儎椤栫偛鐒垫い鎺嗗亾妞わ缚鍗抽幃褔宕妷銈嗗媰闂侀€炲苯澧村┑鈥愁嚟閳ь剨缍嗛崜姘跺汲閳哄懏鍊垫繛鎴炵懃婵啴鏌涢弮鎾村

闂備礁鎲￠〃鍡椕哄⿰鍛灊闊洦绋掗崵鍕煟閹邦剦鍤熼柕鍫熸尦楠炴牠寮堕幋鐘殿唶闂佸憡鐟ュΛ婵嗩潖婵犳艾惟闁靛绲煎ù鐑芥煟閻樿京鍔嶇憸鏉垮暣閹儵鏁撻敓锟� - 婵犵數鍎戠徊钘夌暦椤掑嫬鐭楅柛鈩冡缚椤╂煡鏌涢埄鍐惧毀闁圭儤鎸鹃々鐑藉箹鏉堝墽绉甸柛搴㈠灥閳藉骞橀姘濠电偞鍨堕幖鈺傜濠婂啰鏆﹂柣鏃囨绾惧ジ鏌涢埄鍐闁告梹甯￠幃妤呭捶椤撶偘妲愰梺缁樼⊕閻熝囧箯鐎ｎ喖绠查柟浼存涧閹線姊洪崨濠傜濠⒀勵殜瀵娊鎮㈤悡搴ｎ唹濡炪倖鏌ㄩ悘婵堢玻濞戙垺鐓欓悹銊ヮ槸閸婂鎮烽姀銈嗙厱婵炲棙锚閻忋儲銇勯銏╁剶鐎规洜濞€瀵粙顢栭锝呮诞鐎殿喗鎮傞弫鎾绘晸閿燂拷

濠电偞鍨堕幐鎼侇敄閸緷褰掑炊椤掆偓杩濇繝鐢靛Т鐎氼噣鎯屾惔銊︾厾鐎规洖娲ゆ禒婊堟煕閻愬瓨灏﹂柟钘夊€婚埀顒婄秵閸撴岸顢旈妶澶嬪仯闁规壋鏅涙俊铏圭磼閵娧冾暭闁瑰嘲鎳庨オ浼村礃閵娧€鍋撴繝姘厸閻庯綆鍋勬慨鍫ユ煛瀹€鈧崰搴ㄥ煝閺冨牆鍗抽柣妯挎珪濮ｅ嫰鏌ｆ惔銏⑩姇闁告梹甯″畷婵嬫偄閻撳宫銉╂煥閻曞倹瀚�