微小聚合物如何战胜神经退行性疾病

　　研究人员发现了一种新的方法，可以通过阻止Nrf2的降解来增强人体对神经退行性疾病的防御能力，这可能会减缓阿尔茨海默氏症和帕金森病等疾病的进展。

　　

一项突破性的研究引入了一种新的方法，通过增强细胞抗氧化防御来靶向“不可药物”蛋白质来对抗神经退行性疾病，为治疗进步提供了新的希望。

由西北大学和威斯康星大学麦迪逊分校领导的研究人员介绍了一种开创性的方法，旨在对抗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

在一项新的研究中，研究人员发现了一种增强身体抗氧化反应的新方法，这对于保护细胞免受与许多神经退行性疾病有关的氧化应激至关重要。

这项研究发表在2月16日的《Advanced Materials》杂志上。

Nathan Gianneschi是西北大学温伯格艺术与科学学院的Jacob & Rosaline Cohn化学教授，也是国际纳米技术研究所的成员，他与威斯康星大学麦迪逊药学院的Jeffrey A. Johnson和Delinda A. Johnson共同领导了这项研究。

蛋白质是自然界的聚合物，在各个层面上控制着生物过程。一项新的研究提出了使用现代精密聚合物制成的人工蛋白质，以干预和改变自然过程，为开发治疗方法提供了新的途径。

针对神经退行性疾病

阿尔茨海默病，其特征是β -淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累;帕金森氏症，以多巴胺能神经元的丧失和路易小体的存在而闻名;和肌萎缩性侧索硬化症，涉及运动神经元的退化，都有一个共同的线索，即氧化应激导致疾病病理。

这项研究的重点是破坏Keap1/Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI)， PPI在人体的抗氧化反应中起作用。通过选择性抑制Nrf2与Keap1的相互作用来防止Nrf2的降解，该研究有望减轻导致这些衰弱疾病的细胞损伤。

“在过去的二十年里，我们将Nrf2作为治疗神经退行性疾病的主要靶点，但这种激活该通路的新方法为开发改善疾病的疗法带来了巨大的希望，”Jeffrey Johnson说。

当前治疗方法的局限性

研究小组着手解决神经退行性疾病治疗中最具挑战性的一个方面:细胞内PPIs的精确靶向。传统的方法，包括小分子抑制剂和基于肽的疗法，由于缺乏特异性、稳定性和细胞摄取而不足。

该研究引入了一种创新的解决方案:蛋白质样聚合物(PLPs)是通过降冰片烯基肽单体的开环复分解聚合(ROMP)合成的高密度刷状大分子结构。这些球状的模拟蛋白质结构具有生物活性肽侧链，可以穿透细胞膜，表现出显著的稳定性和抗蛋白质水解。

这种靶向抑制Keap1/Nrf2 PPI的方法是一个重大的飞跃。通过阻止Keap1标记Nrf2降解，Nrf2在细胞核中积累，激活抗氧化反应元件(Antioxide Response Element, ARE)并驱动解毒和抗氧化基因的表达。这一机制有效地增强了细胞的抗氧化反应，为对抗许多神经退行性疾病中涉及的氧化应激提供了有效的治疗策略。

类蛋白质聚合物背后的创新

由Gianneschi的团队开发的PLPs可能代表着在阻止或逆转损害方面的重大突破，为改善治疗和结果带来了希望。

该团队的研究聚焦于激活对人体抗氧化反应至关重要的过程的挑战，提供了一种新的解决方案。该团队提供了一种强大的、选择性的方法，可以增强细胞保护，并为包括神经退行性疾病在内的一系列疾病提供了一种有希望的治疗策略。

“通过现代聚合物化学，我们可以开始考虑模拟复杂的蛋白质，”Gianneschi说。“前景在于开发出一种新的治疗方法设计模式。这可能是解决阿尔茨海默氏症和帕金森等传统方法难以解决的疾病的一种方法。”

这种方法不仅代表了靶向转录因子和无序蛋白的重大进步，而且还展示了PLP技术的多功能性和革命性治疗发展的潜力。该技术在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模块化和有效性强调了其作为治疗药物的潜力，同时也作为研究这些过程的生物化学工具。

思想的合作

Gianneschi的团队与跨学科专家密切合作，突出了研究的协作性质，说明了将材料科学与细胞生物学结合起来解决复杂医学挑战的丰富潜力。

Jeffrey Johnson说:“Gianneschi教授和他的同事联系我们，建议将这种新颖的PLP技术用于神经退行性疾病，因为我们之前在阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷顿病的模型中研究了Nrf2。我们从未听说过这种激活Nrf2的方法，并立即同意发起这项合作努力，从而产生了大量数据并发表了这篇文章。”

这种伙伴关系强调了跨学科研究在开发新的治疗方式方面的重要性。

影响

随着这项创新技术的发展，Gianneschi和他在国际纳米技术研究所和威斯康星大学麦迪逊分校约翰逊实验室的同事们不仅推动了药物化学领域的发展，而且还开辟了对抗当今社会面临的一些最具挑战性和破坏性的神经退行性疾病的新途径。随着这项研究的临床应用，它可能很快为那些患有氧化应激疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的人带来新的希望。

Gianneschi说:“通过在单纳米尺度上控制材料，我们为对抗比以往更普遍但仍然无法治愈的疾病开辟了新的可能性。这项研究仅仅是个开始。随着我们继续探索和扩大大分子药物的开发，我们对这些可能性感到兴奋，这些药物能够使用我们的PLP平台模拟蛋白质的某些方面。”

参考文献:“Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers” by Kendal P. Carrow, Haylee L. Hamilton, Madeline P. Hopps, Yang Li, Baofu Qiao, N. Connor Payne, Matthew P. Thompson, Xiaoyu Zhang, Assa Magassa, Mara Fattah, Shivangi Agarwal, Michael P. Vincent, Marina Buyanova, Paul A. Bertin, Ralph Mazitschek, Monica Olvera de la Cruz, Delinda A. Johnson, Jeffrey A. Johnson and Nathan C. Gianneschi, 19 January 2024, Advanced Materials.