成纤维细胞的年龄相关变化促进胰腺癌的生长和扩散

　　根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院和彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的研究，老年人患胰腺癌的风险更大，预后更差，因为胰腺中与年龄相关的成纤维细胞发生了变化。

　　

根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院和彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的研究，老年人患胰腺癌的风险更大，预后更差，因为胰腺中与年龄相关的成纤维细胞发生了变化。

这项研究于2月8日在线发表在《癌症研究》(Cancer Research)杂志上，为胰腺癌在老年人中更常见和更具侵袭性的原因提供了线索。它还可能帮助科学家开发新的治疗方法来治疗这种难以治疗的癌症。这项研究表明，衰老改变了成纤维细胞，使它们能够促进胰腺癌肿瘤的生长。

“年老的成纤维细胞释放直接影响胰腺癌细胞的蛋白质，并最终导致胰腺癌肿瘤的生长和扩散，”该研究的主要作者，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授Daniel Zabransky医学博士说。“年轻的成纤维细胞没有这些能力。我们认为这是我们在老年患者中更常见胰腺癌的一个关键原因。”

Zabransky和他的同事比较了55岁以上患者的胰腺成纤维细胞样本和35岁以下患者的胰腺成纤维细胞样本。他们发现老年患者的细胞与年轻患者的细胞表现非常不同。为了找出原因，他们比较了年轻细胞和年老细胞释放的蛋白质，发现了巨大的差异。

他们确定老年胰腺成纤维细胞的一个关键变化是它们释放更多的一种叫做生长/分化因子15 (GDF-15)的蛋白质。当研究小组用GDF-15治疗患有胰腺肿瘤的年轻老鼠时，它导致肿瘤生长得更快，就像它们在老年老鼠身上所做的那样。经过基因工程改造，缺乏编码GDF-15基因的老年小鼠胰腺肿瘤生长减少。

人类细胞和小鼠模型的实验表明，GDF-15以年龄依赖的方式激活AKT信号通路。Zabransky说，这一发现令人惊讶，因为AKT通路在胰腺癌小鼠模型中通常不太活跃。然而，大多数研究只关注年轻的老鼠。抑制AKT通路的实验性药物已经存在。当研究小组在胰腺癌小鼠模型中测试抑制akt的药物时，他们发现这些药物可以减少具有衰老成纤维细胞的小鼠的肿瘤生长。然而，它对具有年轻成纤维细胞的小鼠没有影响。Zabransky和他的同事们下一步计划研究在胰腺癌肿瘤中发现的其他细胞(包括免疫细胞)中与年龄相关的变化，以及它们对胰腺癌的影响。

癌症侵袭和转移项目联合主席、约翰霍普金斯金梅尔癌症中心实验室研究副主任、资深研究作者Ashani Weeraratna博士之前的工作证明了黑色素瘤中年龄相关变化的重要性，该研究小组现在已将这一发现扩展到胰腺癌。Weeraratna也是E.V. McCollum教授，生物化学和分子生物学系主任，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院彭博特聘教授，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授。

“我们对胰腺癌的治疗选择非常少，”Weeraratna说。“试图了解衰老微环境如何促进胰腺癌的进展，可能会为治疗开辟新的途径。”

“精确的癌症治疗变得更加复杂了，”该研究的合著者伊丽莎白·贾菲(Elizabeth Jaffee)补充道，她是医学博士，癌症中心副主任，胃肠道癌症项目的联合主任，约翰·霍普金斯大学肿瘤学教授Dana and Albert Cubby Broccoli。“Zabransky博士和他的团队的这项工作首次在胰腺癌中指出，肿瘤中存在衰老特异性信号，可能需要进行调节，以实现当前和未来治疗这种致命疾病的潜力。”

扎布兰斯基说，与年龄相关的变化可能对其他类型的癌症也很关键。他指出，科学家们在年轻的老鼠身上测试了大多数抗癌药物，针对年龄特异性癌症变化的药物可能在这些年轻的老鼠模型中不起作用。他说，检查癌症药物的临床试验结果，看看不同年龄组的效果是否不同，也可能是至关重要的。