研发抗癌药物的简化方法

　　这项研究的结果表明，分子连接的位置应该在药物发现过程的早期确定。

　　

药物发现可能是一个令人沮丧的试验和错误的过程。

科学家们利用基于片段的药物发现方法，将不同分子的片段连接在一起，创造出一种更有效的药物，但在数百万美元的研发投入之前，他们可能不知道这种化合物是否有效。

布法罗新大学的研究可能会提供一种更精简的方法，允许制药商在过程的早期确定基于片段的设计的可行性。

在开发一种基于碎片的治疗肺癌的药物时，UB共同领导的一个团队发现，他们将碎片连接在一起的位置对效力有很大影响。

“尽管由相同的分子片段组成，我们发现我们的一种化合物是超添加剂，而另一种几乎是无活性的。两者之间的主要区别在于它们的片段连接在一起的点，”UB艺术与科学学院的Jere Solo药物化学助理教授David Heppner博士说，他是该研究的共同资深作者，该研究于2月20日发表在《通信化学》(开放获取的自然组合期刊)上。

分子片段通常通过另一个分子连接在一起，通常称为连接体。人们对它们的长度和内部原子的种类关注甚多，而它们在碎片上的位置或连接点往往是随机的。

但Heppner和他的团队表示，在一开始就确定最佳连接点，虽然可能很麻烦，但却是最有效的。

“我们相信我们的方法为药物优化过程增加了更多的智能，并最大限度地减少了寻找最有效结构所需的工作量，”Heppner实验室的博士生，共同主要作者Blessing Ogboo说。

药物研发的风险很高:据估计，开发一种新药平均需要12年时间和27亿美元。大多数药物甚至从未进入市场——例如，97%的抗癌药物未能通过临床试验。

基于片段的药物发现(FBDD)已经成为一种受欢迎的方法。连接的片段可以同时在多个位点与药物靶标(如蛋白质或酶)结合，使它们比它们自己的母体分子更有效。

UB团队正在使用FBDD开发可以结合表皮生长因子受体(EGFR)激酶域多个位点的抑制剂，EGFR是非小细胞肺癌的关键蛋白。其中一种抑制剂与中心基团相连，而另一种则通过分子的外部区域相连。

当在细胞培养物中对EGFR进行测试时，通过外部区域连接的抑制剂的效力超过100万倍。

为了了解其中的原因，研究小组使用x射线晶体学和分子动力学模拟来确定这两种抑制剂的3-D结构以及它们如何与EGFR结合。

工具显示，优越的效力是由于其连接器的位置，允许更大的流动性和更好的相容性与EGFR的结合位点。他们还排除了更常规的属性——长度和原子类型——是增强效力的原因。

“以前的研究强调了连接体灵活性的重要性，但我们相信我们的抑制剂是独一无二的，因为它们的效力范围很广，尽管连接体结构的差异相对较小，”联合主要作者斯特凡·劳弗博士说，他是<s:1>宾根埃伯哈德·卡尔斯大学的博士。

Heppner和Laufer的团队已经就EGFR抑制剂提交了美国和国际专利申请，并正在与UB的技术转让办公室合作。

Heppner实验室最近领导的另一项关于共价EGFR抑制剂的研究发表在《药物化学杂志》上。它是由行业合作伙伴共同编写的，它可以作为最佳实践的视角，以及药物开发中的常见缺陷。

Heppner说:“我们希望我们最近的研究和其他类似的研究可以更好地为药物发现过程中的决策提供信息，节省成本，减少新疗法的时间。”

这两项研究都得到了美国国立卫生研究院的支持。