Cell:细菌在癌症转移中扮演什么角色？细菌跟癌症治疗结果有什么关联？

　　一项分析了4000多例癌症转移的研究，揭示显著的细菌存在会影响肿瘤治疗反应，突显了表征局部肿瘤微生物组的重要性，以及靶向细菌辅助癌症治疗的可能性。值得一看。

　　

微生物群落居住在人体的多个生态位中，研究表明原发性肿瘤中也存在复杂的微生物群落。为了研究微生物组在肿瘤转移中的相关性，荷兰癌症研究所的研究人员分析了4160例转移性肿瘤活检的临床数据、基于图谱和组装的宏基因组学、基因组学、转录组学数据，发现了微生物的器官特异性趋向性，缺氧肿瘤中厌氧细菌的富集，微生物多样性与肿瘤浸润中性粒细胞之间的关联，以及梭杆菌与肺癌免疫检查点阻断(ICB)抗性的关联。纵向肿瘤采样揭示了微生物群落的时间进化，并鉴定了受免疫检查点阻断(ICB)影响的细菌。这个转移性肿瘤微生物组的泛癌症资源，可能有助于更好地理解细菌如何帮助或阻碍癌症(治疗)、如何利用这一点为患者带来好处、以及推进更好的治疗策略。文章发表在最新一期的《细胞》上。

在我们的身体上和体内生活着数十亿的微生物:细菌、病毒和酵母——我们的微生物群。我们需要他们，他们也需要我们。例如，细菌帮助我们消化食物，并与我们的免疫系统合作对抗病原体。特别是肠道细菌，是微生物种类最多样化的，已知在癌症的背景下它们能够参与调节对免疫检查点阻断(ICB)和传统化疗的反应，并与肿瘤新抗原的分子模拟有关，还有早期证据表明，粪菌移植(FMTs)可能会增强对免疫检查点阻断的临床反应。

转移瘤中的细菌

但这些微小的共同居住者也居住在肠道外。例如，细菌存在于肿瘤中。有了宏基因组学技术，研究人员能够分辨它们是哪些微生物。但细菌是如何进入肿瘤的，以及它们在那里究竟做了什么，原发肿瘤中的微生物群落与转移瘤中的微生物群落不同吗?细菌是优先定位于特定的肿瘤类型还是更确切地说定位于特定的器官?在治疗干预期间，微生物种群的恢复能力如何? 这些问题在很大程度上仍然未知，人们不清楚肿瘤驻留的微生物群对疾病和治疗效果的重要性。

26种癌症 4164例转移瘤样本的分析

微生物组在转移中的生物学和临床相关性仍不清楚。由于转移是大多数实体癌死亡的原因，也是系统性抗癌治疗的关键目标，因此迫切需要了解肿瘤驻留细菌如何重塑肿瘤生物学、免疫浸润和对治疗的反应。Emile Voest和Lodewyk Wessels的研究小组对来自Hartwig医学基金会(Hartwig)队列的4164例转移瘤的治疗前肿瘤活检样本进行了全基因组测序(WGS)分析，借助宏基因组技术他们能够分辨出样本中还有哪些微生物，并绘制出癌症转移中存在的细菌图谱。

数据分析与发现

研究表明，
• 肿瘤驻留细菌DNA在泛癌症转移队列中可检测到
• 肿瘤衍生细菌DNA的组装揭示了物种水平的基因组特征
• 细菌多样性与细胞和分子肿瘤免疫特性有关，肿瘤微生物群落与肿瘤生物学有关
• 在非小细胞肺癌队列中，梭杆菌DNA丰度表明免疫治疗反应差，与非小细胞肺癌对ICB的不良反应有关

肿瘤驻留微生物组的组成与缺氧和炎症等癌症特征相关，并可能影响免疫细胞浸润和免疫治疗效果。转移性微生物组
(1)在很大程度上由厌氧菌组成，
(2)受解剖部位的影响，
(3)随着时间的推移，转移性病变之间部分维持，
(4)可以在免疫治疗后重塑，
(5)并且可以预测ICB治疗效果。

研究人员Thomas Battaglia说:“令人惊讶的是，含有大量细菌的不仅仅是结肠癌转移瘤。”有人可能会这样想，因为我们体内的大多数细菌都生活在结肠里，它们可能会从结肠转移到身体的其他部位。“此外，在转移中存在哪些细菌与体内的位置、那里的条件和癌症类型密切相关。”

细菌及治疗效果

他们还发现了细菌和治疗效果之间的联系。免疫治疗可以重塑肿瘤微生物群，减少细菌多样性，这在反应性患者中更为明显。非小细胞肺癌转移病灶中有梭杆菌的患者对免疫治疗的反应比没有这种细菌的患者更差，梭杆菌的存在与NSCLC对ICB治疗的反应性呈负相关。这种革兰氏阴性无氧口腔共生菌与结直肠癌的进展和发生也有关，并可直接与肿瘤浸润淋巴细胞相互作用，抑制其活性。因此，进一步研究核梭菌在抗肿瘤免疫中作为潜在靶向目标将可能更有意思。细菌也可能刺激肿瘤产生耐受性反应，这可以作为一种免疫逃逸机制，进一步突显了表征局部肿瘤微生物组的重要性。

Thomas:“我们还注意到，细菌群落越多样化，邻近的肿瘤细胞就越活跃。”“我们的工作为探索新的治疗形式打开了大门，例如对抗可能有助于肿瘤的细菌，”合著者Iris Mimpen说。“这有助于我们了解肿瘤的复杂环境是如何工作的，在这个环境中，包括细菌在内的各种细胞生活在一起，相互影响。”

参考文献:“转移性癌症中微生物组的泛癌症分析”，2024年4月9日，Cell。DOI: 10.1016 / j.cell.2024.03.021