原位肿瘤疫苗:以肿瘤本身为疫苗 以佐剂增强效果 促进STING和CD8T细胞依赖的抗肿瘤免疫

　　原位肿瘤疫苗是把肿瘤作为抗原，添加强化抗原免疫的佐剂，以实现增强抗肿瘤免疫反应。科学家们发现从几丁质提取的C100佐剂直接在瘤内注射能够促进有效的抗肿瘤免疫反应。

　　

都柏林圣三一学院的科学家发现，一种名为C100的疫苗佐剂——就是通常用于提高机体对疫苗的免疫应答反应、增强疫苗效果的“加强剂”——在直接注射到动物模型的肿瘤中时，可以促进有效的抗肿瘤免疫。科学家们发现从几丁质中提取的C100在刺激调节抗肿瘤免疫反应的关键传感和信号分子方面非常有效。甲壳类动物、昆虫和真菌细胞壁富含几丁质。他们的研究成果发表在国际领先的《细胞报告医学》杂志上，为开发新的癌症免疫疗法提供了希望。

都柏林圣三一生物化学和免疫学学院的疫苗免疫学教授、圣三一生物医学研究所的Ed Lavelle说:“在这种情况下，原位疫苗是一种癌症免疫疗法，旨在将肿瘤本身转化为疫苗，为了使其发挥作用，你需要使用一种佐剂，或“疫苗增强剂”来启动抗肿瘤免疫。

原位肿瘤疫苗：佐剂C100能激活cGAS-STING通路的IFN臂 促进抗肿瘤免疫

除了抵御外来入侵，免疫系统还负责识别、监控和消灭异常的肿瘤细胞，因为种种原因肿瘤细胞逃避免疫系统监控发展成为肿瘤。癌症免疫疗法的主要策略之一是增强免疫系统识别和杀伤肿瘤的能力，阻断免疫抑制。大家熟悉的PD-1抗体这一类都属于阻断免疫抑制，许多靶点例如STING激动剂则是奔着增强免疫识别去的。原位肿瘤疫苗（或者原位癌症疫苗），则是把肿瘤本身当做疫苗、给与佐剂以大幅增强免疫系统对肿瘤细胞的免疫反应，实现抗肿瘤的免疫疗法思路。

都柏林圣三一学院的科学家们在研究中发现，C100，一种高度脱乙酰化（脱乙酰度 <99.5%）的几丁质衍生聚合物 (HDCP)，可以作为肿瘤疫苗的佐剂，在肿瘤内注射C100可促进有效的抗肿瘤免疫。与对照小鼠相比，C100治疗显著减少小鼠模型的肿瘤生长并显著提高存活率/生存期。这种作用背后的机制是什么? 这要从一种一度曾经炙手可热的肿瘤免疫靶点STING说起。

STING，一个过气了的肿瘤免疫热门靶点

cGAS-STING信号轴是I型干扰素(IFN)应答和抗肿瘤免疫的重要调节因子。在识别肿瘤来源的受损双链DNA (dsDNA)后，cGAS催化 2',3'-cGAMP的合成，cGAMP作为第二信使结合并激活干扰素基因刺激因子(STING)，后者激活TBK1-IRF3依赖的IFN-1反应和NF-κB介导的促炎细胞因子反应。IFN-1刺激肿瘤抗原的呈递和抗肿瘤免疫的动员，特别是CD8+细胞毒T淋巴细胞，这使得STING激动剂有望成为增强免疫系统识别肿瘤和消灭肿瘤的潜在药物。STING诱导的NF-κB活化在癌症治疗中的作用仍未明确。STING一度成为万众期待、炙手可热的肿瘤免疫热门靶点，对STING激动剂研发的巨额投入和各种收购消息让人一度以为它可能会成为下一个"PD-1"。可惜，几年过去，已经和正在开发的STING激动剂临床转化的效果令人失望，迄今为止，还没有cGAS -STING靶向治疗取得临床成功，多项临床研究被终止或者放弃。数以亿计的投入化为“成功之母”。

C100的治疗功效依赖于 STING 和 IFN α/β 受体 (IFNAR) 信号传导

作者在研究中发现，C100的治疗功效依赖于 STING 和 IFN α/β 受体 (IFNAR) 信号传导以及 CD8 +T 细胞介质。此外，C100 注射与针对 PD-1 的全身检查点阻断具有协同作用。从机制上讲，C100 触发线粒体应激和 DNA 损伤，专门激活 cGAS-STING 信号通路的 IFN 臂，并引发持续的 IFNAR 信号传导。结果揭示了C100可作为一种有效的 STING 和 IFNAR 依赖性佐剂，用于原位癌症疫苗，具有明确的机制和独特的特性，只激活特定信号通路(cGAS-STING)的一条臂，而不会引起炎症反应干扰抗肿瘤免疫，克服了现有 STING 疗法的常见局限性。

几丁质衍生聚合物已被纳入包括缓释或控释药物递送系统、伤口敷料和骨组织工程支架在内的生物制剂，并已被作为疫苗佐剂进行了研究。作者之前已经证明，高度去乙酰化的几丁质衍生聚合物(HDCPs)可作为佐剂，依赖于通过诱导线粒体活性氧(mtROS)和DNA释放激活cGAS-STING和NLRP3炎症小体途径。而这种激活cGAS-STING和NLRP3炎性体的能力，严重依赖于聚合物去乙酰化的程度和模式，而聚合物去乙酰化控制着mtROS产生的程度。这些几丁质衍生聚合物仅驱动I型IFN的释放，而没有促炎细胞因子产生。这项工作的结果再次表征了一种具有独特cGAS-STING激活方式的生物相容性聚合物，再次提示了几丁质衍生聚合物在治疗性癌症疫苗方面的潜力。

C100 注射与针对 PD-1 的全身免疫检查点阻断具有协同作用
研究小组发现，注射C100会产生与“检查点阻断剂”的协同治疗效果，释放对免疫反应的刹车。免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和抗PD-Ll1，已广泛用于多种癌症治疗。然而，它们的疗效在许多癌症中是有限的（总体响应率低于35%），这促使人们探索联合治疗的方法，以提高疗效，扩大适合这种治疗的患者和肿瘤类型的范围。免疫原性化合物的原位疫苗接种有可能通过促进肿瘤特异性T细胞的浸润将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，可能为解决检查点抑制剂的局限性提供了一条有希望的辅助途径。

作者视角：

“正如你所预料的那样，即使你已经分离出一个潜在的靶标，也有许多障碍需要清除。以“STING”为例，到目前为止，针对“STING”的佐剂，还未能厘清细胞环境中的一些关键障碍。”虽然需要进一步的工作，但新发表的研究描述了C100的作用机制，并提供了巨大的希望，它可能会清除这些障碍，点燃科学家和临床医生所希望的免疫反应。

该研究文章的第一作者Joanna Turley说:“这凸显了C100与其他癌症免疫疗法联合使用的潜力，这可能有助于提高反应率。”“我们的工作为C100如何工作提供了详细的新见解，这是至关重要的，因为你需要一个功能蓝图来设计治疗作战计划，我们现在有很大的希望，C100可以开发成一种高效的辅助剂，用于未来的癌症免疫治疗。”

联合第一作者Ross Ward补充说:“原位疫苗接种的优点是不依赖于识别高度可变的疫苗新抗原，但需要有效的靶向佐剂，可以诱导保护性抗肿瘤免疫。我们的研究表明，C100在这方面具有巨大的潜力。”

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