《Nature Genetics》新表观基因组编辑平台使表观遗传修饰的精确编程

　　研究人员开发了一种新的表观基因组编辑平台，可以精确操纵染色质标记，揭示它们对基因表达的直接影响，并挑战之前对基因调控机制的理解。

　　

来自罗马EMBL的Hackett小组的一项研究导致了一种强大的表观遗传编辑技术的发展，该技术解锁了精确编程染色质修饰的能力。

理解基因是如何在分子水平上调控的是现代生物学的核心挑战。这种复杂的机制主要是由转录因子、DNA调控区和表观遗传修饰(改变染色质结构的化学改变)之间的相互作用驱动的。细胞基因组的一组表观遗传修饰被称为表观基因组。

表观基因组编辑的进展

在今天(5月9日)发表在《Nature Genetics》杂志上的一项研究中，来自罗马欧洲分子生物学实验室(EMBL) Hackett小组的科学家们开发了一个模块化的表观基因组编辑平台——一个在基因组中任何位置编程表观遗传修饰的系统。该系统允许科学家研究每种染色质修饰对转录的影响，基因被复制到mRNA以驱动蛋白质合成的机制。

染色质修饰被认为有助于调节关键的生物过程，如发育、对环境信号的反应和疾病。

对表观遗传编辑工具的创造性描述:每个建筑代表单个基因的表观遗传状态(深色窗户是沉默的基因，明亮的窗户是活跃的基因)。起重机说明表观遗传编辑系统，使从头沉积的染色质标记在任何基因组的位置。Marzia穆纳佛

为了了解特定染色质标记对基因调控的影响，以前的研究已经绘制了它们在健康和患病细胞类型基因组中的分布。通过将这些数据与基因表达分析和干扰特定基因的已知影响相结合，科学家们将这些功能归因于这些染色质标记。

然而，染色质标记和基因调控之间的因果关系已被证明难以确定。挑战在于剖析参与这种调控的许多复杂因素的个体贡献-染色质标记，转录因子和调控DNA序列。

表观基因组编辑技术的突破

Hackett小组的科学家们开发了一种模块化的表观基因组编辑系统，可以精确地对基因组中任何期望区域的9个生物学上重要的染色质标记进行编程。该系统基于CRISPR——一种广泛使用的基因组编辑技术，使研究人员能够高精度和准确地改变特定的DNA位置。

这种精确的扰动使他们能够仔细剖析染色质标记及其生物效应之间的因果关系。这组科学家还设计并使用了一个“报告系统”，使他们能够在单细胞水平上测量基因表达的变化，并了解DNA序列的变化如何影响每个染色质标记的作用。他们的研究结果揭示了一系列重要的染色质标记在基因调控中的因果作用。

主要发现和未来方向

例如，研究人员发现了H3K4me3的新作用，H3K4me3是一种染色质标记，以前被认为是转录的结果。他们观察到，如果人为地将H3K4me3添加到特定的DNA位置，它本身实际上可以增加转录。

“这是一个非常令人兴奋和意想不到的结果，出乎我们的意料，”Hackett小组的博士后、该研究的首席科学家Cristina Policarpi说。“我们的数据指向一个复杂的调节网络，其中多个控制因素相互作用来调节给定细胞中的基因表达水平。这些因素包括染色质的原有结构、潜在的DNA序列以及在基因组中的位置。”

潜在应用和未来研究

Hackett和他的同事们目前正在探索通过一个有前途的初创企业来利用这项技术的途径。下一步将是通过大规模靶向不同细胞类型的基因来确认和扩展这些结论。染色质标记如何影响基因多样性和下游机制的转录，也有待澄清。

EMBL罗马团队负责人Jamie Hackett说:“我们的模块化表观遗传编辑工具包构成了一种新的实验方法，可以解剖基因组和表观基因组之间的相互关系。该系统可以在未来用于更精确地了解表观基因组变化在发育过程中影响基因活性和人类疾病中的重要性。另一方面，该技术还解锁了以高度可调的方式编程所需基因表达水平的能力。这是精确健康应用的一个令人兴奋的途径，可能在疾病环境中证明是有用的。”

参考文献:“Stematic Epigenome Editing Captures the Context-dependent Instructive Function of Chromatin Modifications” 9 May 2024, Nature Genetics.