百万欧洲人队列数据分析 发现113个影响血压的新的基因组位点

　　在《Nature Genetics》上发表的一项综合研究中，研究人员利用来自100多万参与者的数据，确定了100多个影响血压的新基因组位点。这些发现也与铁代谢和肾上腺素能受体有关，可能会导致高血压的新治疗方法。

　　

全世界超过30%的成人——超过10亿人患有高血压。而高血压是心血管疾病和死亡的主要可改变危险因素，研究影响血压的因素显然具有重要意义。高血压是指收缩压(SBP)和/或舒张压(DBP)水平升高。收缩压(心脏跳动时的最大动脉压)随着年龄的增长而持续增加，而舒张压(两次心跳之间的动脉压)在中年时逐渐趋于平稳。收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的差值，是反映动脉僵硬度的指标。血压具有高度的遗传性，多项全基因组关联研究(GWAS)突出了其复杂的多基因架构。

美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员在迄今最大的单阶段血压(BP)全基因组关联研究(n=1,028,980名欧洲个体)中报告了总共2,103个与血压相关的基因位点，其中有113个新的基因位点。这项研究最近发表在《Nature Genetics》杂志上，包括来自100多万参与者的数据，是迄今为止规模最大的血压基因组研究之一，为研究人员更好地了解血压是如何调节的奠定了基础，也为铁代谢和治疗高血压的潜在新药物靶点研究提供了有用信息。

研究内容

最近的两项大规模GWAS荟萃分析纳入了75万多名欧洲血统参与者，纳入了来自生物样本库和联盟(如英国生物样本库[UK Biobank]、国际血压联盟[International Consortium for Blood Pressure, ICBP]和百万退伍军人计划[Million Veteran Program, MVP])的现有数据，确定了1,000多个与BP相关的独立基因位点。这些研究的结果已被应用于精细定位和候选基因优先排序的随访研究，以进一步研究潜在的血压生物学。

在这项新研究中，作者进行了一项单阶段的GWAS荟萃分析，结合了前两篇论文中UKB、ICBP和MVP的所有可用遗传数据，使用了他们现有的GWAS汇总统计数据，以及来自范德比尔特大学(Vanderbilt University)去识别医疗记录的DNA生物库(BioVU)的新数据(n ~ 50,000) ，一共收集了超过100万欧洲裔个体的数据，使之成为迄今BP单阶段GWAS中最大的样本量。该分析使用了大约750万个最小等位基因频率(MAF) > 1%的填补单核苷酸多态性(SNPs)作为主要关注常见变异的GWAS数据。

新研究的目标是识别新的与血压相关的突变，以揭示血压的生物学基础，并建立新的血压多基因风险评分（polygenic risk scores）。研究结果发现了113个新的血压性状相关的位点。大样本量和当前的统计方法将由GWAS变异注释的血压性状的SNP遗传度(h²_SNP)提高到>60%。

利用GWAS的统计精度和心血管组织的独立参考数据来推断血压性状和基因表达之间的关系，观察到500个之前未报告的基因与血压生物学相关的证据。这些基因中有许多位于以前绘制的基因组区域，但没有被文献中最近的基因注释识别，这使得血压遗传学研究的科学产量从位点列表发展到基因列表。这些信息可用于确定潜在的药物靶点，在模型系统中开发可检验的假设，以及在组织和系统水平上增进对血压调节的理解。研究结果包含了几个特定的基因组位点与铁代谢有关，侧面证实了先前的报告——高水平的铁积累可能导致心血管疾病。研究结果还证实了ADRA1A基因变异与血压之间的联系。ADRA1A编码一种称为肾上腺素能受体的细胞受体，目前是降压药的靶标，这表明研究中发现的其他基因组变异也有可能成为改变血压的药物靶标。

Jacob Keaton博士表示：“这项研究表明，这些大型全基因组关联研究对于寻找新的药物靶点具有临床意义，随着我们的发展，需要发现更多的药物靶点。”他是国家人类基因组研究所(NHGRI)的工作人员，也是该研究的第一作者。“我们的研究发现了额外的基因组位置，它们共同解释了人们血压的大部分遗传差异。了解一个人患高血压的风险可能会导致量身定制的治疗，这可能更有效。”

血压多基因风险评分

研究人员根据研究结果设计出一个多基因风险评分方法，将所有基因组变异的影响结合在一起，考虑了哪些基因组变异会带来高血压风险，可用于预测血压性状和高血压的风险，并揭示了人们血压之间有临床意义的差异。他们在两个独立的欧洲和非洲裔美国人的数据集中测试了它们对血压性状和高血压风险的预测。

多基因风险评分有可能成为精准医疗的有用工具，但要在常规医疗中广泛应用，还需要更多样化的基因组数据。虽然收集的数据主要来自欧洲血统的人(由于研究开始时各种数据集的可用性有限)，但研究人员发现，多基因风险评分也适用于非洲血统的人，这一点通过分析美国国立卫生研究院“我们所有人研究计划”的数据得到证实。该计划是一项旨在建立最大的生物医学数据资源之一，并加速研究以改善人类健康的全国性的工作。

在美国，将近一半的成年人患有高血压。高血压通常在家族中遗传，这意味着除了高盐饮食、缺乏锻炼、吸烟和压力等环境因素外，还存在遗传因素。当血压持续过高时，它会损害心脏和全身血管，增加患心脏病、肾病、中风和其他疾病的风险。研究高血压的影响因素具有显著意义。