Cell解答几十年未解之谜：为什么老年人会出现过度凝血？

　　研究人员发现，随着年龄的增长，血小板出现了一种独特的次级种群，它们具有过度反应的行为和独特的分子特性，这使得它们更容易被药物靶向。

　　

随着年龄的增长，人们更容易患凝血疾病，即血小板在不需要的时候聚集在一起，这可能导致中风和心血管疾病等重大问题。几十年来，科学家们一直在研究为什么老年人的血细胞会出现这种问题，并利用他们的见解开发出无数的血液稀释药物，这些药物目前正在市场上销售，用于治疗中风等主要死亡原因。

现在，加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程教授Camilla Forsberg和她的研究小组发现了一种与众不同的血小板，它们随着年龄的增长而出现，具有过度反应的行为和独特的分子特性，这使得它们更容易被药物靶向。研究人员追踪了血小板群的干细胞起源，发现了有史以来从干细胞到独特成熟血小板细胞的年龄特异性发育途径。

Forsberg说：“几十年来一直存在的问题是：为什么老年人出现过度凝血、中风和心血管疾病的风险如此之高? 我们发现了一条随着年龄增长而逐渐出现的全新途径——麻烦制造者! 这从来不是讨论的一部分。”

研究小组在著名的《细胞》杂志上发表了一篇论文，介绍了他们的发现。研究人员利用加州大学圣克鲁斯分校干细胞生物学研究所(IBSC)的资源和训练环境进行了这些实验。

了解血小板

血小板细胞是人体产生的三种血细胞之一，另外两种是红细胞和白细胞。数以百万计的这种细胞一直漂浮在血液中，当内部或外部发生损伤时，它们凝结在一起，形成一个自然的、活的绷带。血小板失调，随着年龄的增长而增加，发生在这些细胞要么反应过度，形成凝块，要么表现不佳的时候。在这两种情况下，身体都不能适当地控制出血和凝血，尽管过度反应是一个更为普遍的问题。

所有的血细胞都是从造血干细胞开始的，这是一类特殊的干细胞，然后经过一系列被称为“分化途径”的中间步骤成熟起来，最终变成血小板、红细胞或白细胞。几十年来，人们都知道这些造血干细胞会随着年龄的增长而衰退，但这给科学家们提出了一个矛盾问题：如果造血细胞不那么健康，那么为什么它们产生的血小板反应过度?

一条“捷径”

作为干细胞生物学家，加州大学圣克鲁兹分校的研究人员通过研究造血干细胞来解决这个问题。

他们进行的实验使他们能够在小鼠模型中追踪这些干细胞的谱系，并发现在老年小鼠中，它们的一些血小板没有沿着分化途径行进。相反，他们采用了UCSC研究人员所谓的“捷径”途径，跳过中间步骤，立即成为巨核细胞祖细胞，即血小板产生之前的血细胞阶段。据研究人员所知，这是迄今为止发现的第一个年龄特异性干细胞途径。

Forsberg说:“人们认为(血小板和红细胞)是一个谱系，它们共享调控和中间阶段，直到最后一刻。看到(次级血小板群)与干细胞水平完全分离，只在老年小鼠中，这真的很令人惊讶。”

虽然从捷径途径产生的血小板数量是高反应性的，但从主要途径产生的血小板继续表现得像年轻人的血小板一样。

“逐渐分化的层叠保持了年轻的特性，我觉得这本身也令人惊讶。”

他们发现，高反应性的次级血小板在老鼠的中年前后开始产生，随着年龄的增长，它们的数量也在逐渐增加。到目前为止，研究人员还没有发现触发这种次级途径产生的因素。然而，出乎意料的是，它似乎并不是由衰老环境本身触发的:当一个年轻的造血干细胞被转移到一个衰老的环境中时，它似乎并没有触发捷径途径;当一个年老的造血干细胞被放入年轻的环境中时，这些年老的干细胞继续像年老的干细胞一样运作。

Forsberg说:“另一种途径的年龄弹性令人惊讶。其中一种血小板根本不受衰老的影响，而我们发现的一种则受到了影响，所以整个现象主要不是由环境引起的，而是由分化途径引起的。”

选择更好的治疗方法

了解这种血小板次级群体的存在将有助于研究人员找到新的方法，通过干细胞靶向和调节这些有问题的细胞。在此之前，研究人员还没有尝试过以这些上游细胞为目标。

“根据我们的专业知识，我们可以提出如何靶向造血干细胞和巨核细胞祖细胞的问题，这是以前从未真正被强调过的目标”。

针对这些细胞可能不需要创造新的药物，但更简单的是告知现有的血液稀释剂，如阿司匹林的处方，治疗不同的病人不同程度，即使他们表现出类似的凝血相关症状。利用他们的小鼠模型，研究人员将确定两种干细胞中哪一种对阿司匹林和市场上无数其他血小板药物更敏感。

在加州再生医学研究所(CIRM)的资助下，UCSC的研究人员目前正致力于在人类细胞中寻找这种血小板的次级群体。在小鼠模型中，他们将在美国国立卫生研究院(NIH)的资助下继续研究如何操纵和控制这条捷径。