为什么肺癌治疗经常在非吸烟者中失败？

　　伦敦大学学院(UCL)、弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)和阿斯利康(AstraZeneca)的研究人员发现了针对非小细胞肺癌的靶向治疗对一些患者(尤其是那些从未吸烟的患者)无效的原因。

　　

研究表明，非吸烟者非小细胞肺癌(NSCLC)患者往往由于EGFR和p53基因突变导致基因组加倍和耐药而抵抗靶向治疗。这对治疗策略和诊断测试具有重要意义。

研究人员发现了针对非小细胞肺癌的靶向治疗对一些患者无效的原因，尤其是那些从不吸烟的患者。

该研究表明，具有两种特定基因突变的肺癌细胞更有可能使其基因组加倍，这有助于它们承受治疗并产生耐药性。这项研究由伦敦大学学院、弗朗西斯克里克研究所和阿斯利康的研究人员进行，发表在今天(6月13日)的《Nature Communications》杂志上。

非小细胞肺癌的流行病学及遗传因素

在英国，肺癌是第三大最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。大约85%的肺癌患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)，这是在从不吸烟的患者中最常见的类型。单独考虑，“从不吸烟”的肺癌是世界上第五大最常见的癌症死亡原因。

在非小细胞肺癌中发现的最常见的基因突变是表皮生长因子受体基因(EGFR)，它使癌细胞生长得更快。在英国大约10-15%的非小细胞肺癌病例中发现了这种情况，特别是在从不吸烟的患者中。

当前治疗的挑战

存活率取决于癌症的进展程度，只有大约三分之一的四期非小细胞肺癌和EGFR突变患者存活长达三年。

针对这种突变的肺癌治疗，被称为EGFR抑制剂，已经有超过15年的历史了。然而，虽然一些患者的肿瘤在使用EGFR抑制剂后会缩小，但其他患者，特别是那些p53基因(在肿瘤抑制中起作用)额外突变的患者，没有反应，生存率更低。但是到目前为止，科学家和临床医生还无法解释为什么会出现这种情况。

来自新研究的见解

为了找到答案，研究人员重新分析了由阿斯利康公司开发的最新EGFR抑制剂奥西莫替尼的试验数据。他们观察了基线扫描和第一次随访扫描，这些扫描花了几个月的时间对单纯EGFR或EGFR和p53突变的患者进行治疗。

研究小组比较了扫描图上的每个肿瘤，比最初试验中测量到的要多得多。他们发现，对于只有EGFR突变的患者，所有的肿瘤在治疗后都变小了。但对于同时携带这两种突变的患者来说，虽然一些肿瘤缩小了，但另一些肿瘤却生长了，这提供了迅速产生耐药性的证据。这种反应模式被称为“混合反应”(mixed response)，对治疗癌症患者的肿瘤学家来说是一个挑战。这种反应模式指的是患者体内的某些部位(但不是所有部位)因药物治疗而缩小。

研究结果及未来意义

为了研究为什么这些患者的肿瘤更容易产生耐药性，研究小组研究了一个同时具有EGFR和p53突变的小鼠模型。他们发现，在这些小鼠的耐药肿瘤中，更多的癌细胞的基因组增加了一倍，使它们拥有了所有染色体的额外副本。

然后，研究人员在实验室用EGFR抑制剂治疗肺癌细胞，其中一些细胞只有单一的EGFR突变，一些细胞有两个突变。他们发现，在暴露于药物的五周内，具有双突变和双基因组的细胞繁殖成新的耐药细胞的比例明显更高。

迈向更好的诊断工具

来自伦敦大学学院癌症研究所和弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿教授说:“我们已经证明了为什么p53突变与非吸烟相关肺癌患者的生存率较低有关，这是因为EGFR和p53突变的结合使基因组加倍。”这增加了通过染色体不稳定产生耐药细胞的风险。”

非小细胞肺癌患者已经进行了EGFR和p53突变检测，但目前还没有检测全基因组加倍的标准检测。研究人员已经在寻求开发一种临床使用的诊断测试。

临床应用及未来研究

来自伦敦大学学院癌症研究所的Crispin Hiley博士是伦敦大学学院临床肿瘤学顾问，他说:“一旦我们能够识别出EGFR和p53突变的患者，他们的肿瘤显示出全基因组加倍，我们就可以用更有选择性的方式治疗这些患者。这可能意味着更密集的随访，早期放疗或消融以靶向耐药肿瘤，或早期使用EGFR抑制剂(如奥西替尼)与其他药物(包括化疗)联合使用。”

参考文献:“Heterogeneous responses to EGFR tyrosine kinase inhibition in non-small cell lung cancer result from chromosomal instability facilitated by whole genome doubling and TP53 co-mutation” by Sebastijan Hobor, Maise Al Bakir, Crispin T. Hiley and Marcin Skrzypski et al., 13 June 2024, Nature Communications.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9